María Blasco: “Con los malos hábitos hay más papeletas de sacar una combinación perdedora”

La directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), institución española de referencia en la lucha científica contra el cáncer, nos cuenta los últimos éxitos y hallazgos del gran equipo que lidera. Su diana preferente son los telómeros, extremos de los cromosomas cuyo acortamiento nos vuelve más vulnerables a las enfermedades y que, por añadidura, confieren su inmortalidad a las células malignas.

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En un despacho impecablemente ordenado, junto a numerosos premios y libros sobre ética empresarial, llaman la atención un par de volúmenes singulares que dicen mucho sobre las inquietudes de María Blasco. Versan sobre mujeres que se han resistido a ser olvidadas por la historia. Uno de ellos cuenta la vida de Henrietta Lacks, cuyas células tumorales, 68 años después de su muerte, siguen dividiéndose en casi todos los laboratorios del mundo que buscan fórmulas contra el cáncer.

 

El otro se centra en la figura de Rosalind Franklin (1920- 1958), que examinó el ADN con la técnica de cristralografía de rayos X: aunque sin ella James D. Watson y Francis Crick jamás habrían deducido la estructura de doble hélice, no fue mencionada ni por ellos ni por el jurado que les concedió el Premio Nobel. Hay un formidable legado científico femenino que los prejuicios masculinos se resisten a desempolvar, y que Blasco reivindica con pasión.

 

Como directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Blasco mantiene intacta su capacidad de maravillarse cuando en la conversación surgen palabras como inmortalidad y envejecimiento. O cuando salen a relucir la extraña naturaleza de las células cancerosas y las cartas genéticas que nos son dadas en el momento de nuestra concepción. Pero quizá dos palabras basten para definir su carrera como investigadora: los telómeros y la telomerasa. Explicaremos brevemente qué significan. Si el ADN fuera equivalente a un cordón de zapato, los telómeros serían los capuchones de plástico que evitan que se deshilache por las puntas. Del mantenimiento de esas protecciones cromosómicas se encarga la enzima telomerasa, que alarga así la vida de la célula. En un reciente experimento, Blasco y su equipo lograron desarrollar ratones con telómeros extralargos sin alterar sus genes; confi rieron a los animales el pasaporte a una existencia más longeva y más alejada de las dolencias inherentes al paso del tiempo, como el cáncer.

 

Hay tres conceptos que forman parejas de baile un tanto enigmáticas: la inmortalidad, el cáncer y el envejecimiento. ¿Cómo se entienden desde la biología?

 

Las células sanas son mortales: tienen una capacidad de dividirse limitada, y sucede porque se acortan sus telómeros. Esto propicia que la célula deje de multiplicarse y entre en lo que se denomina senescencia celular. Las cancerosas, sin embargo, son capaces de mantener largos dichos telómeros, lo cual les confiere la  inmortalidad.

 

¿Inmortalidad en el amplio sentido del término?

 

Se trata de una capacidad de división indefinida siempre que tengan alimento, como ocurre con las células He La.

 

¿Cómo se comprende desde ese punto de vista el cáncer?

 

Es la demostración de que la inmortalidad celular se adquiere manteniendo los telómeros. En 1988 se hizo un experimento muy importante: los investigadores obtuvieron células humanas normales y sanas y las trataron con telomerasa. Fue suficiente para convertirlas en inmortales sin ser tumorales.

 

¿Cuál sería entonces la diferencia entre una célula que no muere nunca y una maligna?

 

La primera simplemente se divide indefinidamente manteniendo sus telómeros largos, mientras que la tumoral es aberrante: al margen de la telomerasa que le permite vivir para siempre, en ella han mutado oncogenes. Presenta, pues, muchísimos daños en su ADN, es muy inestable genéticamente.

 

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El cuerpo humano está formado por unos treinta billones de células, que se van renovando constantemente. En la escuela nos enseñaron que la mitosis, la división celular, lo hace posible. Pero, al parecer, se producen errores, y los cromosomas no se copian completos: se dejan a veces los extremos. ¿Por qué sucede esto?

 

Para copiar una cadena parental de ADN a otra hija se necesita una especie de cebador, función que desempeña una cadena corta de ácido ribonucleico (ARN). Pero llega un momento en que se degrada y elimina, y queda un hueco por copiar. Es un fenómeno que ya anticipó Watson cuando descubrió la estructura de doble hélice del ADN y cómo podría replicarse; lo llamó el problema de la replicación terminal. También fue predicho por un científico ruso, Alexey Olovnikov.

 

¿Cuándo se comprobó que el ADN no se copia entero?

 

En 1990, la investigadora Carol Greider demostró que si se medían los telómeros en humanos a distintas edades, podía observarse que eran más cortos a medida que íbamos cumpliendo años. Porque conforme nos hacemos mayores, nuestras células se han reproducido más veces, y los telómeros menguan.

 

Así que la conclusión sería que estamos programados para envejecer. ¿Está de acuerdo?

 

No. De hecho, sabemos que la evolución se centra en seleccionar los organismos más capacitados para vivir y reproducirse. Nuestros genes sirven para mantenernos jóvenes, sanos y vigorosos, para que nos podamos multiplicar. Lo que sucede es que la longevidad de los seres humanos ahora supera con amplitud la que disfrutaríamos en la naturaleza, sin sanidad ni medicamentos. Seguramente, no pasaríamos de los treinta o cuarenta años, que era la esperanza de vida a principios del siglo XX. Hasta esa edad estamos preparados genéticamente para ser jóvenes.

 

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¿Ocurre con los demás organismos?

 

Sí. Un ratón suele sobrevivir en su entorno natural unos tres meses, quizá seis, porque muere cazado por depredadores, de frío, de hambre o de una infección. Y, sin embargo, puede cumplir hasta tres años en un laboratorio. De acuerdo con los mecanismos de la selección, un ratón es sano, joven y vigoroso el tiempo que dura más o menos en la naturaleza, pero si alargas artificialmente ese tiempo, aparece el declive. Los genes que nos mantienen lozanos dejan de funcionar, porque ya no hacen falta. De hecho, no hay animales viejos en el mundo salvaje.

 

Nosotros hemos cambiado las condiciones. No obstante, la telomerasa, la encargada de reparar los telómeros, es una proteína. Y como tal, está codificada genéticamente...

 

Al mantener los telómeros, el gen de la telomerasa es capaz de conferir inmortalidad a las células normales sanas, pero en los mamíferos, no está activa todo el tiempo. Se enciende solo en los primeros estados del desarrollo embrionario, durante una fase llamada blastocisto, a los cinco o seis días de desarrollo. En ese momento, las células son pluripotentes –capaces de generar cualquier tejido del organismo– e inmortales, aunque duran muy poquito en ese estado: el necesario para activar la telomerasa y alargar los telómeros del nuevo individuo. Y con esos telómeros, que garantizan la buena salud en estado natural, vas a vivir el resto de tu existencia. Porque cuando nacemos, el gen de la telomerasa se apaga definitivamente.

 

Es decir, la longitud de nuestros telómeros se fijaría en la fase embrionaria, ¿no?

 

Sí, y es un tema candente, en términos científicos. El estrés del individuo gestante, antes del nacimiento, puede determinar qué enfermedades va a tener cuando sea adulto. Ahí se están decidiendo efectivamente muchas cosas; y entre ellas, la longitud de nuestros extremos cromosómicos.

 

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¿Implica también cuánto tiempo viviría esa persona?

 

Desde el punto de vista de la extensión telomérica, sí. ¿Qué ocurre? Una vez en la vida adulta, el estrés puede hacer que los telómeros se acorten con más rapidez. Si uno fuma, se degradarán más, mientras que una persona que haga ejercicio y lleve una alimentación sana va a mantenerlos mejor. Pero es durante el desarrollo del embrión cuando se va a determinar su longitud; este es el momento más crítico, y también posteriormente, los primeros años de vida, debido a que las células se dividen de una forma brutal hasta que alcanzamos el tamaño final, porque se pueden acumular los daños.

 

¿Es partidaria del determinismo genético en biología, o sea, la idea de que vivimos según se nos sean dadas las cartas? ¿O piensa por el contrario que la influencia ambiental lo que llaman epigenética, puede ser igual de decisiva?

 

La epigenética es muy importante, porque los hábitos pueden acelerar el acortamiento de los telómeros. Como ya he dicho, evolucionamos durante milenios para tener un periodo de vida saludable de unos cuarenta años, y modernamente podemos superar esa edad en buenas condiciones de salud, siempre teniendo en cuenta que el límite biológico de nuestra especie se sitúa alrededor de los 120 años. El hecho de que lleguemos o no sanos a los setenta está determinado de forma notable por el ambiente.

 

¿Existe alguna manera de conservar la longitud de nuestros telómeros?

 

Los extremos de los cromosomas se van a ir empequeñeciendo de forma inexorable, así está diseñada la vida, pero podemos acelerar o frenar el proceso. El tabaquismo o los procesos inflamatorios derivados de la obesidad pueden acortarlos más rápido. Y las infecciones obligan a nuestra sangre a regenerarse más veces, degradando los telómeros de manera prematura. Lo que no hay es un hábito de vida que los alargue.

 

¿Y activando la telomerasa, la proteína que los repara?

 

Es la única forma que conocemos. Hay otra manera más original y bonita, que es manipular el tiempo en el que las células del embrión están activando dicha enzima, cuando se encuentra en estado de blastocisto. Lo que nuestro equipo hizo fue extraer esas células, colocarlas en una

placa de cultivo y dejarlas más tiempo con la telomerasa activada. Así conseguimos unas células pluripotentes con telómeros hasta el doble de largos, que colocamos de nuevo en el embrión. Demostramos que aquellos ratones estaban más protegidos contra los achaques del envejecimiento. Y sin tocar ningún gen, de manera epigenética. Si empezamos con telómeros más largos, aumentará la longevidad.

 

¿Contempla la posibilidad de aumentar también la telomerasa en individuos adultos?

 

De hecho, nosotros lo logramos, con técnicas de terapia genética. Vimos que era suficiente para alargar la vida de ratones de mediana edad, e incluso ancianos. Como se retrasaban todas las enfermedades, esos ejemplares terminaban viviendo más.

 

Si el cáncer es el resultado del envejecimiento, ¿cómo puede ayudarnos la telomerasa a combatirlo?

 

Si mantenemos los telómeros largos en un ratón durante más tiempo, estará mejor protegido contra los tumores. Por otro lado, cuando aparecen las células malignas, estas ya han adquirido la telomerasa. No existe ni un solo caso de cáncer en el que no se mantengan los telómeros. Por eso son una diana terapéutica: debemos destruirlos.

 

¿Y eso es posible?

 

Ya existen inhibidores de la telomerasa, pero no resultan muy efectivos. Desde que inhibes la proteína hasta que se acortan los telómeros transcurre un tiempo; las células no se mueren de entrada. En el CNIO probamos, por vez primera, un enfoque distinto: atacar directamente los telómeros. Y demostramos su eficacia en ratones con cáncer de pulmón y cerebro. Hemos puesto en marcha un programa para buscar fármacos que ataquen los extremos de los cromosomas.

 

Hablamos de células, pero un tumor está hecho de millones de ellas. ¿Cómo podemos llegar a cada una?

 

Los tumores son heterogéneos en cuanto a la longitud telomérica. Si inhibes la telomerasa, no matas todas las células del tumor, mientras que si bloqueas directamente los telómeros, eliminarás cualquiera de ellas que se divida. Nosotros hemos desarrollado inhibidores químicos que se administran por vía oral y que afectan a todas las células. Es mucho más tóxico para las cancerosas que para las normales, y aunque se produzcan efectos secundarios, son menores que los que genera la quimioterapia, centrada en destruir el ADN celular.

 

¿Será el cáncer en el futuro una enfermedad crónica con la que podamos vivir?

 

Si son pequeños y no se ha producido invasión de células cancerígenas, ciertos tumores se curan directamente. A menudo, con una cirugía basta. Por otro lado, están los casos en estado avanzado y que son agresivos cuando se descubren. Aquí sí veo más factible encontrar la manera de tenerlo bajo control con tratamientos. No es verdad que existan más de doscientos tipos de cáncer: yo diría que hay miles, y quizá millones, distintos. Un tumor puede llegar a experimentar setecientas u ochocientas mutaciones, y eso lo vuelve en una dolencia totalmente distinta para cada paciente.

 

Es, pues, una enfermedad casi biográfica.

 

Depende del azar, de donde hayan caído esos cambios genéticos. Y algunos hábitos los propician. Si fumamos o nos exponemos al amianto o a la contaminación del aire, por ejemplo, nuestro ADN mutará con más frecuencia y aumentaremos las posibilidades de sacar una combinación perdedora.