Tuberculosis: retos para el 2035

A pesar de ser la enfermedad infecciosa causante de mayor mortalidad en el mundo, la tuberculosis es la gran olvidada en el imaginario colectivo. La OMS se ha propuesto reducir su incidencia en un 90% para el año 2035, y nos hemos preguntado cuáles son los principales desafíos a los que se enfrenta la ciencia para ayudar a conseguir esta ambiciosa meta.

 

En mayo de 2019 el área sanitaria coruñesa anunciaba que el brote de tuberculosis en la localidad gallega de Camariñas estaba controlado, tras haber localizado a doce menores que estaban desarrollando la enfermedad en fases muy iniciales y a quienes se les empezó a aplicar el tratamiento.

La tuberculosis pulmonar es, hoy en día, prevenible y curable, pero dista mucho de estar erradicada, ni en Europa, ni mucho menos en el mundo. “Se trata de una enfermedad que golpea a los estratos sociales más desfavorecidos: es más frecuente en situaciones de pobreza, hacinamiento, desnutrición y bajo nivel económico. Además, el aumento del movimiento de personas por todo el planeta hace que esta y otras afecciones se extiendan con más facilidad”, nos explica Javier García Pérez, neumólogo en el Hospital La Princesa (Madrid).  

Con todo, mientras que la incidencia mundial de tuberculosis es de 130 casos por cada 100.000 habitantes, en Europa la media se sitúa en los 30 casos por 100.000 habitantes. En cuanto a lo que sucede en España, el especialista nos indica que “la tuberculosis está en recesión pero seguimos teniendo unas cifras  un poco superiores al resto de países de nuestro entorno económico, geográfico, cultural y social. Aun así, ya estamos bordeando las cifras en las que podemos considerarnos un país de baja incidencia, que es cuando hay menos de 10 casos por 100.000 habitantes”.

¿Cómo se aborda un caso de tuberculosis en nuestro país? En España, la tuberculosis es una enfermedad de declaración obligatoria. Esto significa que las autoridades de salud pública de las comunidades autónomas tienen que informar de los casos al Centro Nacional de Epidemiología a través de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica. “En nuestro hospital en concreto tenemos una Unidad de Tuberculosis, y cuando viene un paciente que sospechamos que pueda estar infectado analizamos el caso para ver si necesita ingreso hospitalario, porque la mayoría de veces se puede tratar de forma ambulatoria”, explica García a Muy Interesante. “Lo primero de todo es hacer un diagnóstico rápido de confirmación de la enfermedad, y sobre todo con un patrón de resistencias para ver con qué antibióticos se debe tratar. Un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado son la mejor forma de interrumpir la cadena de transmisión: los pacientes se curan y, por tanto, disminuye el número de casos en la sociedad”.

 

Estudio de contactos

Precisamente para evitar la propagación de la enfermedad, otro de los pasos en el protocolo consiste en un estudio de casos: cerca del 90% de los infectados con Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la enfermedad, no llegan a desarrollarla. Esta distinción es importante: “Una persona enferma es aquella que tiene lesiones en un órgano, que suele ser el pulmón. Hay tuberculosis que afectan a colon, huesos, ganglios, pero la más frecuente y la que interesa desde el punto de vista de salud pública porque se contagia con facilidad es la tuberculosis pulmonar”, nos aclara García. Las personas enfermas presentan numerosos síntomas y, además, se ha aislado el bacilo en alguno de los cultivos de las muestras. Estos individuos necesitan un tratamiento específico.

Por otro lado están las personas infectadas, es decir, aquellas que han contactado con un enfermo de tuberculosis y obtienen resultados positivos en las pruebas de detección de la bacteria, pero no presentan síntomas y su radiografía de tórax es normal. “Esa gente se considera que tiene una infección tuberculosa latente, pero no está enferma. Y solo el 10 o 12% de esos pacientes evolucionan a enfermedad”, nos explica el facultativo.

Para detectar a esas personas susceptibles de estar infectadas, los médicos realizan un estudio exhaustivo entre quienes mantienen un contacto íntimo con el enfermo: los convivientes en el mismo núcleo familiar (pareja, padres, hijos…) o aquellos que pasan más de cinco o seis horas en un contacto bastante directo en el ámbito laboral.

“Hay que identificar a esas personas que, estando infectadas, tienen más probabilidades de desarrollar enfermedad para poder ofrecerles un tratamiento preventivo”, incida García. “Hablamos de niños pequeños, personas inmunodeprimidas, pacientes que están recibiendo tratamientos con corticoides, enfermos de VIH… en general personas con bajos niveles de defensas”.

 

Una enfermedad que golpea a los más desfavorecidos

En países desarrollados como el nuestro, las cifras de mortalidad por tuberculosis son muy bajas, casi anecdóticas. “La gente que se muere, se muere con tuberculosis pero no a causa de ella, sino por tener otra enfermedad grave, como por ejemplo un cáncer de pulmón”, matiza García. Pero otras regiones del mundo no son tan afortunadas.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la tuberculosis es la enfermedad infecciosa causante de mayor mortalidad en el mundo y se estima que en el año 2017 ocasionó 1,6 millones de muertes. Debido a esto, la institución ha puesto en marcha la estrategia END-TB, y sus objetivos son claros: para el año 2035 se tiene que haber conseguido una reducción de la mortalidad en un 95% en comparación con 2015 y una reducción de la tasa de incidencia en un 90%. Para ese momento, además, lo deseable que no haya familias que tengan que hacer frente a gastos catastróficos debido a la tuberculosis. Para conseguirlo, la OMS hace hincapié en la necesidad de mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad.

¿Qué se puede aportar desde el ámbito científico para ayudar a conseguir los objetivos de END-TB? En Muy Interesante hemos hecho un recorrido por algunos de los laboratorios españoles que trabajan en tuberculosis, descubriendo algunas de las muchas y prometedoras líneas de investigación en curso.

 

En busca de nuevas vacunas

En la actualidad, la única vacuna que hay disponible contra la tuberculosis es la BCG (bacilo Calmette-Guérin). Se trata de una vacuna viva y atenuada derivada de Mycobacterium bovis, la bacteria que causa la enfermedad en ganado. La Organización Mundial de la Salud recomienda su aplicación en las regiones del mundo con alta incidencia de la enfermedad, pero la BCG no es la solución definitiva, ya que “protege sobre todo frente a las formas graves de la tuberculosis y parcialmente en niños, pero no lo hace frente a la forma más frecuente de la enfermedad – y la que resulta contagiosa-, que es la forma pulmonar. Es por ello por lo que se hace necesario desarrollar nuevas vacunas que puedan proteger de la infección por M. tuberculosis, y ahora mismo hay varias en diversas fases clínicas”, nos explican los investigadores del equipo de África González-Fernández, catedrática de Inmunología y directora del Centro de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Vigo.

En este grupo gallego se está trabajando en el desarrollo de una vacuna que potencie la respuesta inmunitaria en la región de entrada del patógeno. Puesto que el bacilo de la tuberculosis accede al organismo por vía respiratoria, la idea es atacar a ese nivel, en las mucosas del aparato respiratorio, y elaborar una vacuna que pueda reforzar la acción de la actual BCG mediante este mecanismo.

En esta línea, el equipo de González-Fernández ha participado en un proyecto internacional financiado por la Unión Europea en su programa Horizon2020 que acaba de concluir, y una de sus aportaciones fue el empleo de nanomateriales para el desarrollo de una nanovacuna con proteínas recombinantes de la bacteria que potencie a la BCG y que actualmente está pendiente de los ensayos de infección por parte del coordinador del proyecto. Además, el equipo de la Universidad de Vigo ha analizado la protección de otros dos prototipos de vacunas desarrollados por investigadores ingleses, a tiempos cortos y largos, con el fin de evaluar cuánto dura la protección inducida por dichas vacunas.

No son estas las únicas vacunas en las que se está trabajando en nuestro país. En el Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Respiratorias (CIBERES) del Hospital Universitario Miguel Servet de la Universidad de Zaragoza, el equipo que dirige Carlos Martín Montañés lleva desde 1998 trabajando en el desarrollo de una nueva vacuna llamada MTBVAC. Consiste en una bacteria viva y atenuada derivada de M. tuberculosis, es decir, el bacilo que causa la enfermedad en humanos, y que ya se encuentra en la fase de ensayos clínicos.

El primer ensayo en humanos se realizó en 2013 con adultos sanos de Suiza y los resultados se publicaron en 2015 en la revista The Lancet Respiratory Medicine.  “Actualmente hay en marcha otros dos estudios: uno financiado por la Unión Europea en bebés recién nacidos de Sudáfrica, y otro financiado por el Gobierno de EEUU realizado en adultos para buscar la dosis óptima”, nos explica Martín. “Aspiramos a que MTBVAC sea una vacuna mejor que la actual BCG, por lo que sería de distribución universal. La BCG que es una de las vacunas más distribuidas universalmente, tiene una cobertura global cercana al 90% pero, a pesar de eso, la cifra de casos de tuberculosis en el mundo es elevadísima, por lo tanto podemos afirmar que no está funcionando”, recuerda el investigador.

 Reunión del grupo internacional que trabaja en la MTBVAC al comienzo de los ensayos clínicos (fase 1b) en recién nacidos 

 

Resistencias a antibióticos, un problema creciente

Pero el desarrollo de una vacuna más efectiva que la actual no es el único gran desafío al que se enfrenta la ciencia en su lucha contra la tuberculosis. Según la OMS, la resistencia a los antibióticos es hoy una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo. El tratamiento de muchas infecciones, entre las que figura la tuberculosis, se está volviendo cada vez más difícil debido a la pérdida de eficacia de los antibióticos.

“Existen cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos antituberculosos de primera línea, algunas de ellas incluso son multirresistentes, lo que significa que son resistentes a los dos fármacos de mayor eficacia: isoniacida y rifampicina; o extremadamente resistentes, lo que implica que, además, presentan resistencia a alguna flouroquinolona y a al menos uno de los tres medicamentos inyectables de segunda línea existentes”, nos explican los investigadores del equipo de la Universidad de Vigo. Según el informe anual de la OMS del año 2018, cerca del 3,5% de las cepas de M. tuberculosis de pacientes nunca tratados y 18% de los previamente tratados eran casos de cepas multirresistentes.

“Estamos encontrando cada vez más casos, sobre todo en Sudáfrica y en cárceles de Europa del Este, que no se pueden tratar. El porcentaje de cepas multirresistentes en estas regiones es elevadísimo”, coincide Martín. Dentro de su grupo de Genética de Micobacterias en el CIBERES también hay una línea de investigación, dirigida por José Antonio Aínsa, que estudia precisamente las bases moleculares de la resistencia en este grupo de bacterias para poder identificar compuestos que sirvan para la creación de nuevos fármacos que venzan a las cepas resistentes a los antibióticos.

 

Un cambio de enfoque

Para hacer frente a los desafíos en la lucha contra la tuberculosis, muchas veces es necesario buscar soluciones creativas y salirse de los métodos más clásicos. Hemos hablado de vacunas y de antibióticos, pero hay científicos como Pere-Joan Cardona, jefe de la Unitad de Tuberculosis Experimental del Instituto Germans Trias i Pujol (Badalona), que trabajan en otras estrategias. El equipo de Cardona está poniendo a punto un suplemento alimenticio que parece ser efectivo tanto en la prevención como en el tratamiento de la tuberculosis.

El nuevo producto consiste en el uso del bacilo Mycobacterium manresensis inactivado, y se empezará a distribuir en Kenia, Vietnam, Myanmar y Filipinas una vez que se terminen los trámites finales. “La bacteria que usamos es de origen natural, ya que está presente en el agua potable, por tanto forma parte de un alimento, y la particularidad que tiene es que pertenece a la familia del M. tuberculosis”, nos explica Cardona en una entrevista con Muy Interesante. “Esto permite que, mediante la administración oral, se genere una respuesta inmune de tipo equilibrador ante una presente o futura infección por M. tuberculosis”.

El investigador Pere-Joan Cardona trabajando en su laboratorio

 

Aunque suena sencillo, el nuevo suplemento alimenticio contra la tuberculosis es el producto de un largo proceso de investigación y ensayos que ha llevado años. “Nos dimos cuenta de que todas las estrategias estaban dirigidas, hasta hace poco, a destruir la bacteria, es decir, a generar una inmunidad muy fuerte, capaz de acabar con ella”, relata el investigador. “Nos llamó mucho la atención el descubrimiento, en un modelo de ratón, de que a la bacteria en realidad le interesa que haya una respuesta inflamatoria muy potente”. Para entender esto es necesario saber cómo funciona la respuesta inmune: el bacilo entra en el alveolo pulmonar y entonces el macrófago alveolar – un tipo de célula del sistema inmunitario- lo fagocita, pero no consigue eliminarlo como sucede con otros patógenos, y el bacilo empieza a crecer en su interior. “Cuando entran los neutrófilos, no solo no eliminan al bacilo, sino que este empieza a crecer también encima suyo, extracelularmente. Es decir, hasta este momento el bacilo crecía intracelularmente dentro del macrófago, pero de repente se encuentra un espacio fantástico en el que puede crecer extracelularmente, y más rápido, con lo cual la lesión se expansiona”, explica el experto.

Este era un proceso que se conocía desde hace años, pero el equipo catalán lo rescató y en el año 2013 publicó un trabajo revolucionario en la revista The Journal of Infectious Diseases que demostraba que, en modelos animales, la administración de  ibuprofeno –un antiinflamatorio- evitaba la progresión de la enfermedad. “Fue el momento en el que decidimos cambiar el enfoque”, recuerda Cardona. “Vamos a luchar contra el bacilo de la tuberculosis, no intentando destruirlo, sino equilibrando la respuesta del hospedador contra la bacteria, porque si esta es demasiado importante, al final la bacteria sale ganando”.

¿Cómo moderar esa respuesta inmune? “No podemos recomendar tomar ibuprofeno a la gente durante toda la vida, porque tiene otros efectos negativos. Así que se nos ocurrió buscar en la inmunología clásica el efecto de tolerancia: hay métodos para conseguir tolerancia a enfermedades autoinmunes, que consisten en introducir oralmente esta bacteria. El sistema intestinal es el órgano inmunológico más importante que tenemos: todo el intestino está recubierto de células dendríticas, macrófagos… incluso las mismas células epiteliales se dedican a identificar estos antígenos que entran, que son alimentos, para no generar una respuesta inmune contra ellos. Porque se entiende que, si algo entra por vía intestinal, lo has comido, y entonces es bueno. Ese es el punto clave”, relata el científico.

Prototipo del suplemento alimentario contra la tuberculosis

 

Si bien se podría suministrar el mismo bacilo de la tuberculosis por vía oral, debido a la complejidad que supone el desarrollo de un nuevo fármaco, el equipo de Cardona decidió explorar otra alternativa. “Sabemos que hay micobacterias ambientales en el agua debido a su presencia en los ríos. Es decir, tenemos un contacto habitual con ellas, lo que pasa es que este contacto no es suficiente como para generar la respuesta de tolerancia que buscamos. Lo que hicimos fue aislar una de estas bacterias de un río de Manresa y testar su eficacia, obteniendo resultados positivos. Por este motivo nos lanzamos a intentar sacar al mercado este suplemento alimentario, creemos que puede ser beneficioso para la salud. No es el primero que se usa contra la tuberculosis, los suplementos con vitamina D ya se prescriben muchas veces como terapia adjunta al tratamiento estándar de la OMS”, aclara el investigador.

El equipo de Cardona ha creado una compañía spin off para desarrollar y comercializar esta tecnología, que se encuentra ya en su fase final. “Ahora mismo estamos esperando la revisión por parte de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria y pensamos que a finales de año tendremos el registro a nivel europeo. También estamos haciendo dos ensayos clínicos, uno en Georgia con gente que ha estado en contacto con una persona enferma, y otro en Sudáfrica en gente que ya está enferma y está haciendo el tratamiento estándar que manda la OMS, pero que además recibe este suplemento como complemento”, explica el investigador. “Parece que el suplemento también es eficaz de cara a evitar nuevas recaídas, así que la idea es poder usarlo en todos los casos,- incluso si no te has infectado-, complementando las pautas de actuación que marca OMS.

 

Diagnóstico más rápido y tratamientos más cortos

Como ya hemos visto, el estudio de la tuberculosis y la búsqueda de nuevas herramientas para luchar contra ella se puede abordar desde muchos enfoques distintos, y las líneas de investigación abiertas al respecto son prometedoras. Sin embargo, como nos recuerda el investigador del CIBERES Carlos Martín, “la tuberculosis es una enfermedad muy compleja porque se trata de una bacteria que se ha adaptado perfectamente al ser humano, y el estar infectado no siempre tiene desventajas. Si estás infectado pero no desarrollas la enfermedad, se produce una respuesta inmunitaria que te puede proteger, por ejemplo, contra el asma. De hecho la actual vacuna BCG también se usa como tratamiento de inmunoterapia contra el cáncer de vejiga. Hay una adaptación perfecta del bacilo al hombre”, relata el experto.

Para este investigador, uno de los principales desafíos también radica en la mejora del diagnóstico: “Ahora mismo es muy lento, aunque tenemos algunos métodos moleculares, a África no llegan”. En tuberculosis, el diagnóstico es lento y los tratamientos son muy largos, por lo que mucha gente infectada que no ha desarrollado la enfermedad y recibe el tratamiento preventivo lo acaba abandonando.

El equipo de la Universidad de Vigo que dirige África González-Fernández tiene una línea de investigación abierta que busca biomarcadores que permitan reconocer fácilmente a las personas infectadas con más riesgo de desarrollar la tuberculosis activa. “Debido a que solo un 5-15% de personas infectadas acabarán teniendo la enfermedad, el tratamiento preventivo obliga a tratar un elevado número de personas para prevenir un único caso de tuberculosis, exponiendo de forma innecesaria a muchos pacientes a posibles toxicidades medicamentosas, además de sufrir las incomodidades propias de un tratamiento y aumento de costes económicos”, nos explican los investigadores, que han realizado un estudio de identificación de biomarcadores en saliva, sangre y esputo. “Los biomarcadores nos permiten diferenciar a los contactos infectados de los que no lo están. Empleando inteligencia artificial hemos podido identificar aquellos contactos latentes con un perfil transcriptómico que se asemeja a los pacientes con tuberculosis, y posiblemente con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, y que serían los que se beneficiarían más del tratamiento anti-tuberculoso”, afirman.

 

 

Un reto que escapa al ámbito médico y científico

Con todo, y aunque los avances científicos facilitarán bastante el objetivo de reducción de casos de tuberculosis en el mundo, si en algo coinciden la mayoría de investigadores entrevistados es que el mayor esfuerzo en esta lucha debe tener una perspectiva socioeconómica.

“Para lograr un control eficaz de la tuberculosis, es necesario un enfoque global que integre líneas de desarrollo y compromiso político-sociales, una mayor inversión en nuevos fármacos, (las pautas de tratamiento estándar de las tuberculosis no han cambiado en las últimas cuatro décadas) y en el desarrollo de vacunas más eficaces”, indicaban los investigadores del grupo gallego.

Los científicos también se lamentan de la lentitud de los procesos y trámites que conducen al desarrollo de nuevos fármacos y vacunas. “Los ensayos clínicos van muy lentos, cada año que se retrasan son miles de muertes que ya no podemos evitar”, afirmaba Carlos Martín, del CIBERES. “En nuestro caso, en dos años ya sabremos la dosis de la vacuna MTBVAC y vamos a necesitar un esfuerzo y apoyo enorme de la sociedad para sacarla adelante. Los ensayos clínicos cuestan mucho dinero y a las empresas farmacéuticas no les interesa porque hablamos de una vacuna para personas con pocos recursos, que no va a generar ingresos”.

La tuberculosis es una enfermedad que quizás no resuena tanto como el VIH o la malaria pero, como hemos dicho, provoca más de un millón de muertes al año. “Mucha gente en África está infectada de VIH, pero de lo que muere es de tuberculosis”, nos recordaba Martín. “Es una vergüenza que de una enfermedad tratable haya tantos casos en todo el mundo”.

Frédéric Chopin murió en París en el siglo XIX a causa de una complicación derivada de la tuberculosis crónica que sufría. Sin embargo, es muy probable que el genial compositor no hubiera fallecido por ese motivo en la Francia del siglo XXI. Lo lamentable es que no se pueda decir lo mismo de otras regiones del mundo. “El gran drama de la tuberculosis es que es una enfermedad prevenible y curable, ¡ojalá pudiera yo decir lo mismo de otras muchas dolencias que tienen mis pacientes!”, expresaba el neumólogo Javier García, del Hospital La Princesa. “No será una enfermedad fácil de erradicar a medio plazo, pues mientras haya países con problemas de salud pública, seguirá habiendo casos de tuberculosis”.

 

Asesores:

Javier García Pérez, neumólogo en el Hospital La Princesa (Madrid).  

El equipo del Centro de Investigaciones Biomédicas (CINBIO) de la Universidad de Vigo dirigido por la catedrática África González-Fernández ha participado en un proyecto financiado por la Unión Europea en su programa Horizon2020 (Eliciting Mucosal Immunity to Tuberculosis”. EMI-TB 643558), que acaba de finalizar.

Carlos Martín Montañés, es catedrático de Microbiología en el Hospital Universitario Miguel Servet de la Universidad de Zaragoza y dirige el Grupo de Investigación de Micobacterias en el Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Respiratorias (CIBERES) de dicho hospital.  La Universidad de Zaragoza, junto con la empresa biotecnológica española BIOFABRI, está desarrollando el candidato a vacuna MTBVAC.

Pere-Joan Cardona, jefe de la Unitad de Tuberculosis Experimental del Instituto Germans Trias i Pujol (Badalona), ha creado la spin off Manremyc para desarrollar y comercializar un suplemento alimenticio contra la tuberculosis.

Victoria González

Victoria González

Bióloga de bota. Tengo los pies en la tierra y la cabeza llena de pájaros. De mayor quiero ser periodista.

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