Centrarse en la causa, no en el efecto, podría desbloquear la investigación sobre el alzhéimer

La genética, como el gen llamado ApoE, y el medio ambiente son factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Nuevas investigaciones están tratando de entender sus efectos exactos.

Hombre mayo en la ventana
iStock

Más de cien años después de que el psiquiatra Alois Alzheimer describiera las características de la enfermedad que lleva su nombre, las importantes lagunas que existen en nuestra comprensión de cómo y por qué se desarrolla la enfermedad significan que todavía no tenemos tratamientos eficaces.

Alzheimer identificó depósitos de proteína que se habían acumulado en el cerebro de un paciente que murió de demencia. Desde entonces, las investigaciones se han centrado en gran medida en los fragmentos de proteína, conocidos como beta amiloide, que forman estas placas tóxicas. La teoría dice lo siguiente: si podemos limpiar estas placas, entonces podemos evitar que las células cerebrales mueran.

A pesar de los miles de millones de euros invertidos en investigación, hay poco que mostrar a los pacientes. Los tratamientos actuales solo pueden enmascarar los síntomas por un tiempo, pero todavía no hay manera de detener o incluso ralentizar el progreso de la enfermedad subyacente.

Una de las principales dificultades para encontrar un tratamiento eficaz es que es difícil recrear la enfermedad de Alzheimer en el laboratorio. Ningún otro animal la desarrolla y los estudios, a menudo, se basan en ratones modificados genéticamente como modelos de la enfermedad.

“Tenemos cientos de drogas que funcionan bien y mejoran el resultado de los ratones cuando tienen síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer. Así que hay un bloqueo traslacional completo de los estudios preclínicos (en animales) a la clínica (en humanos)", dijo el profesor Jari Koistinaho de la Universidad de Finlandia Oriental.

El desafío fundamental es que todavía no sabemos cómo se desencadena la enfermedad de Alzheimer. Las primeras etapas podrían comenzar décadas antes de que aparezcan los síntomas, lo que hace extremadamente difícil entender cómo esos primeros momentos influyen en todo lo que sigue. Averiguar esto podría ayudar a crear modelos que representen más de cerca la enfermedad que vemos en las personas.

Desplegado erróneo

La beta amiloide es una cadena de aminoácidos y, al igual que los cables de los auriculares o los cargadores, puede enredarse fácilmente. Se sabe desde hace tiempo que este desorden es responsable de que la beta amiloide se agrupe para formar las placas distintivas del alzhéimer.

Mientras que a primera vista las placas en diferentes personas pueden parecer iguales, investigaciones recientes sugieren que podría haber una variación en la forma en que el desdoblamiento ocurre a nivel molecular.

El profesor Mathias Jucker, del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, estudió el impacto de estos diferentes desdoblamientos como parte del proyecto REframe. “La pregunta era muy simple: ¿importa?”, dijo. "En algunas personas la enfermedad puede desarrollarse en un par de años; en otras puede ser de 12 a 15 años. ¿Es la conformación de la proteína mal doblada lo que impulsa la enfermedad?”.

Estudiando ratones que tenían beta amiloide mal doblada de diferentes maneras, el Prof. Jucker mostró que estos cambios influyen en la forma en que la enfermedad progresa. Para ver si esto también ocurre en los humanos, sus colegas y él estudiaron los cerebros de 40 personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer. Pudieron ver las diferencias en el desdoblamiento de la beta amiloide entre los grupos de personas en los que las mutaciones genéticas heredadas causaron la enfermedad y en los casos en los que no era de familia.

Estos primeros resultados proporcionan un vínculo entre la causa inicial de la enfermedad y la forma en que la proteína se desdobla. Sin embargo, cuando se estudian los cerebros de las personas que han muerto a causa de la enfermedad, se encuentra en su última etapa, a muchos años del primer desencadenante, dice el Prof. Jucker. “Es muy difícil probar en humanos en la etapa final lo que sucedió antes”.

“En algunas personas la enfermedad puede desarrollarse en un par de años; en otras puede ser de 12 a 15 años”, Prof. Mathias Jucker, Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas.

Riesgos

Una complejidad añadida es que la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no están causados por una sola mutación genética, sino por una compleja mezcla de factores que influyen en el riesgo general, tanto genético como ambiental.

El Dr. Stéphane Oliet de la Universidad de Burdeos, Francia, forma parte del proyecto DACAPO-AD, que tiene como objetivo comprender el efecto que los diferentes factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer tienen en el cerebro. Para ello, el Dr. Oliet está monitoreando la comunicación entre las neuronas a través de las sinapsis y cómo cambia con el tiempo.

El factor de riesgo genético más prominente es un gen llamado ApoE, donde una variante particular puede aumentar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer hasta 15 veces. En ratones con esta variante genética, el Dr. Oliet podría ver problemas en la comunicación entre las sinapsis en el hipocampo, el centro del cerebro para la formación de recuerdos.

"Los déficits sinápticos que estamos viendo son los que observamos antes de que se produzca cualquier neurodegeneración o muerte celular", dijo el Dr. Oliet. “Si los dos están vinculados, si se previene el déficit sináptico antes de que se produzca la muerte celular, tal vez podamos prevenir o al menos retrasar la muerte celular”.

Las razones de los cambios en las neuronas aún no están claras, pero el Dr. Oliet sospecha que las células vecinas llamadas astrocitos podrían ser las responsables. Estas células ayudan a sostener las neuronas proporcionando nutrientes y reparando el daño.

En trabajos anteriores en ratones con una mutación genética diferente, el Dr. Oliet descubrió que los astrocitos tenían problemas para producir un aminoácido particular necesario para la actividad sináptica.

El Dr. Oliet demostró que dar a los ratones una dosis del aminoácido que faltaba ayudaba a reducir los déficits sinápticos. Si puede confirmar que esto funciona en ratones con diferentes factores de riesgo para el alzhéimer, entonces aumenta la esperanza de que podría funcionar también en los seres humanos. “Sería genial, sería probablemente el resultado más emocionante de este estudio, si logramos encontrar un mecanismo común entre los diferentes modelos de la enfermedad de Alzheimer", dijo.

Está claro que los astrocitos fueron completamente ignorados durante muchos años. Han sido considerados como las niñeras y los basureros de nuestro cerebro. Ahora sabemos que hacen más que eso, tienen un papel activo en la sinapsis.

Retroceder el reloj

Si los astrocitos son una parte importante del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en los ratones, la pregunta sigue siendo si este es un buen modelo para lo que está sucediendo en las personas.

“Si comparamos la diferencia genética entre el hombre y el ratón, no hay tanta diferencia en las neuronas, pero la mayor diferencia en cuanto a la expresión genética está en los astrocitos", dijo el Prof. Koistinaho.

Como especialista en la investigación de células madre, está dirigiendo el proyecto MADGIC para desarrollar mejores modelos de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, está utilizando una técnica para transformar las células de la piel de una persona en células madre pluripotentes inducidas, un tipo de célula base que puede convertirse en una variedad de células del cerebro, como neuronas y astrocitos. Estas células transformadas llevan los mismos genes y mutaciones de la persona original. Esto da a los científicos una forma de ver cómo estas células cerebrales se desarrollan en alguien con un alto riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer.

“No representan las células cerebrales de un paciente de 60 años, sino la forma en que las células estaban en el cerebro antes y después del nacimiento. Así que estamos retrocediendo un poco el reloj", dijo el Prof. Koistinaho.

Para ver cómo cambian estas células a medida que envejecen, trasplantó las células a ratones recién nacidos. Durante su primer año de vida, no hubo ninguna diferencia notable. Sin embargo, cuando los ratones pasaron la "mediana edad" en su segundo año, hubo signos de diferencias en su memoria.

Los hallazgos hasta ahora sugieren que los astrocitos que tienen una mutación causante del Aazhéimer alteran el comportamiento de las células cerebrales circundantes en los ratones. Con más análisis, el equipo espera tener una idea más clara de cómo estos cambios podrían conducir a la acumulación de beta amiloide y completar algunos de los vínculos que faltan entre las causas del alzhéimer y el efecto.

Continúa leyendo