¡Adiós al dolor!

Cannabis, inteligencia artificial, terapia génica y optogenética pueden ser soluciones del futuro para tratar el dolor crónico.

Mujer con dolor en la espalda
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En agosto de 2017, el por entonces presidente de Estados Unidos, Donald Trump, declaró emergencia nacional la adicción a los opiáceos, los medicamentos más potentes contra el dolor crónico. Solo en ese año, el abuso de sustancias como la codeína y la morfina segó la vida de más de 63 000 ciudadanos de ese país, donde las muertes por sobredosis de esas sustancias se han multiplicado por siete en una década. Por iniciativa estadounidense secundada por la Unión Europea, la búsqueda de alternativas terapéuticas eficaces se ha hecho prioritaria para la comunidad científica, tanto como lo fue en los 80 encontrar los primeros antirretrovirales contra el VIH.

El desarrollo de nuevas moléculas beneficiará a cientos de millones de personas: el 20 % de la población de los países desarrollados sufre dolor crónico. “Los afectados dispondrán de terapias tan eficaces como los opiáceos, pero sin los problemas de adicción que su mal uso genera y sin otros efectos secundarios, como el estreñimiento”, dice Juan Antonio Micó, presidente saliente de la Sociedad Española del Dolor (SED). Aunque buscar alternativas sea urgente, los opiáceos siguen siendo necesarios para aliviar, por ejemplo, a los enfermos con cáncer avanzado. Por otro lado, en España y en Europa, el uso más restringido de estos medicamentos ha evitado los problemas de Norteamérica. “Son fármacos imprescindibles si están bien prescritos y controlados, y si se administran por un tiempo limitado”, aclara Micó.

La investigación de muchos científicos se centra en el cannabis. Los cuatrocientos compuestos de esta hierba interactúan con receptores celulares del sistema nervioso que regulan muchas funciones orgánicas, dolor incluido. Se ha probado que el uso medicinal de la planta reduce el dolor crónico, sobre todo el ligado al cáncer. Un estudio de la Universidad Ben-Gurión del Néguev (Israel) con 2736 mayores de 65 años demostró que, tras seis meses de tratamiento, el 18 % de los pacientes había dejado los analgésicos opioides que tomaba o había bajado la dosis. A los participantes se les pidió que valoraran la intensidad del dolor que percibían antes y después de recurrir al cannabis: el 93 % indicó que había caído de 8 a 4 puntos en una escala del 0 al 10.

Los efectos secundarios más comunes del cannabis son los mareos y la sequedad de boca; compensa sufrirlos por los beneficios, pero lo ideal sería producir fármacos con secuelas mínimas. Científicos españoles han dado un gran paso en esta línea. El más conocido de los compuestos del cannabis es el delta-9-tetrahidrocannabinol o THC. El equipo de Rafael Maldonado, investigador de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, ha demostrado que el THC puede paliar el dolor sin que se dé el deterioro cognitivo ligado al consumo de cannabis. De este descubrimiento ha surgido el proyecto de desarrollar un fármaco para tratar el dolor crónico sin efectos secundarios. Se administraría por vía oral y los ensayos clínicos en humanos, una vez testada su seguridad en modelos animales, comenzarán el año que viene. Maldonado aclara que el poder analgésico del cannabis se debe a “la actuación del THC sobre el receptor cannabinoide de tipo 1 o CB1. Sus secuelas se basan en la acción que ejerce sobre una entidad nueva que surge al unirse este receptor y el de un neurotransmisor, la serotonina”. La molécula desarrollada por su equipo rompe esa segunda estructura sin tocar la primera, “así que podemos obtener los efectos terapéuticos y evitar el deterioro cognitivo”. El objetivo es cubrir un hueco en los tratamientos actuales. “No hay nada eficaz contra el dolor intermedio que afecta a unos 50 millones de europeos”, dice el investigador. De este nuevo medicamento podrían beneficiarse los enfermos de artrosis o quienes sufren dolor neuropático, un tipo común que se da por un funcionamiento anómalo del sistema nervioso que le hace malinterpretar los estímulos. El dolor tras un ictus o el de los enfermos de cáncer pertenecen a este grupo.

El equipo de la Universidad Pompeu Fabra también ha demostrado en cobayas que el componente del cannabis alivia el dolor de la endometriosis, reduce el crecimiento de las adherencias de tejidos que se producen fuera del útero y mejora las alteraciones cognitivas que aparecen en esta enfermedad, en concreto la memoria. Este grupo comprobó que los ratones con endometriosis tratados con THC no perdían memoria, a diferencia de los que no lo recibían, lo que sugiere que protege. Un ensayo en el Hospital Clínico de Barcelona ya en marcha testará si estos prometedores efectos se confirman en humanos.

Otros avances próximos tienen que ver con desarrollar alternativas para medir mejor la intensidad del sufrimiento físico en pacientes sedados o con su capacidad expresiva anulada. En la Unidad del Dolor del Hospital Universitario de Álava trabajan en un sistema para cuantificarla por los gestos de la cara. La herramienta se basa en una evidencia: la expresión facial humana del dolor es espontánea y universal. Todos hacemos los mismos gestos al sentirlo, como fruncir el ceño, apretar los labios o arrugar la nariz. El director de la unidad, Enrique Bárez, explica que “la modificación de esos gestos se tabula con un algoritmo. Aplicando la inteligencia artificial, un robot compara los gestos de un rostro grabado en situación neutra (sin dolor) con los que surgen espontáneamente tras un estímulo doloroso, y nos da un valor numérico de 0 a 10”. Las posibilidades de herramientas como esta son grandes, ya que podrán usarse a distancia: “Si alguien tiene un familiar en casa que no puede expresarse por haber sufrido un ictus, podrá grabar su cara con el móvil y enviarla al hospital, donde se valorará el dolor del afectado”.

La medicina alivia y a menudo erradica el dolor agudo que surge, por ejemplo, tras una operación, pero el crónico que persiste más de seis meses y abarca factores tanto físicos como psicológicos es un reto. El arsenal que manejan los especialistas para tratarlo según su intensidad es amplio. Además de los opiáceos, para los dolores de menor intensidad o intermedios disponen de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), como la aspirina y el ibuprofeno. También se usan medicamentos llamados coadyuvantes. “Son moléculas destinadas a tratar otras enfermedades, pero tienen un efecto analgésico. Un ejemplo son los anticonvulsionantes y los antidepresivos que tratan el dolor de tipo neuropático sin necesidad de que una persona sea epiléptica o padezca depresión”, explica el presidente de la SED. La mayor parte de los medicamentos se emplean desde hace décadas, porque la investigación farmacológica en este ámbito se ha estancado. ¿Por qué? El doctor Micó, que además es catedrático de Farmacología en la Universidad de Cádiz, señala que “en esta especialidad se avanza al mismo tiempo que lo hace saber qué se produce el dolor”, y ha sido en los últimos años cuando se han abierto nuevas ventanas a dicho conocimiento.

Se buscan en la genética las claves del origen de muchos padecimientos. ¿Es posible que funcione apagar ciertos genes? Uno de los centros que lo investiga es la Universidad de Cambridge, en colaboración con el Colegio Universitario de Londres. Los científicos han comprobado en ratones de laboratorio que la inactivación del gen FAAH reduce la sensación de dolor de los roedores. No han estudiado este gen porque sí: Jo Cameron, una escocesa de 73 años, posee un genotipo particular del FAAH, y vive sin dolor pese a la degeneración articular que sufre y a haber pasado por una penosa operación de mano en la que no sintió nada. Para las personas como Cameron esta condición es peligrosa, porque la percepción del dolor es un mecanismo de alerta que nos advierte de los daños que sufre el cuerpo. Pero para la ciencia, su estudio representa un oportunidad.

Investigadores laboratorio
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Se han identificado una decena de mutaciones que detienen la percepción del dolor de quien las porta, y ya hay en fase de ensayo clínico moléculas surgidas de estos hallazgos. Se estima que los primeros medicamentos basados en terapia génica estarán disponibles en cinco o diez años. A veces, el descubrimiento de una mutación genética en relación con un dolor concreto es el primer paso para conocer su fisiopatología. Es el caso de la migraña. Científicos del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona han descrito un mecanismo clave en la aparición de estas cefaleas: una mutación en el gen TRESK da lugar a dos proteínas disfuncionales que cambian la actividad eléctrica de las neuronas sensoriales (las migrañas se ligan a una mayor excitabilidad de estas células). ¿Desactivar este gen remediará el dolor que sufre el 15 % de la población? Es muy probable que sea parte de la solución, porque este trastorno neurológico tiene bases genéticas, pero también ambientales y hormonales.

La migraña ilustra la complejidad de tratar el dolor crónico. El doctor Micó explica que la dificultad estriba en los mecanismos en cascada que se activan: “En un enfermo con cáncer pueden resultar dañados progresiva o simultáneamente la inervación de vísceras, músculos o huesos, y cada una de esas afecciones posee un mecanismo fisiopatológico diferente de producción de dolor. El sufrimiento crónico de ese paciente sería la suma de esos mecanismos”. Por eso es común que una persona no tome un solo medicamento, sino varios que actúan de distinta manera.

En el dolor crónico del cáncer existe un daño ocasionado por la enfermedad. En otros casos no hay tal daño, pero permanece la memoria de un dolor agudo pasado. Es como el eco de una voz: ya no hay emisión de sonido, pero se repite. Jordi Montero, neurólogo de la Unidad del Tratamiento del Dolor de la Clínica Mis Tres Torres de Barcelona y autor del libro Permiso para quejarse, lo define como “un error del cerebro, que ve peligro donde no lo hay”. Para explicarlo cita el ejemplo de una persona violada: “En el momento de la agresión sufrió un dolor causado por unas lesiones que con el tiempo desaparecieron. Pero es posible que haya seguido con un dolor crónico de por vida cada vez que haya tenido relaciones sexuales”.

Ese sufrimiento originario cambia el llamado cerebro emocional, y produce una sensibilización que se manifiesta en cualquier parte del cuerpo –las extremidades, la pelvis, el ano...– de mil formas distintas. Algunos describen ese dolor como un corte con un cuchillo, otros como el pinchazo de un alfiler, quemazón bajo la piel, una descarga eléctrica... El doctor Montero considera parte imprescindible del tratamiento dedicar tiempo a que el paciente entienda el origen de su dolor y el papel de las emociones en esa memoria que genera. Recuerda el caso de una mujer intervenida de un tumor cerebral benigno, y que pasados unos años experimentó un dolor intenso en las cicatrices de la operación. No había razón médica que lo justificara, así que el doctor intentó averiguar la razón: “Le pregunté: ‘¿A qué tiene miedo?’. Sin dudarlo, me contestó: ‘A que el tumor se reproduzca’. Esa era la razón del dolor”.

Los investigadores han descubierto varias de las redes neuronales implicadas en esas emociones en el dolor crónico, y el reto ahora es manipularlas con nuevas técnicas como la optogenética. “Si introducimos un virus en el genoma, las neuronas se pueden excitar o inhibir con luz de distintos colores. Si estimulamos desde fuera las neuronas de la amígdala, podemos conseguir que una rata se ponga nerviosa o se relaje”, apunta el doctor Montero. Otros métodos como la neuroestimulación ya se han incorporado a la práctica clínica. Consiste en implantar unos electrodos en la zona epidural cercana a la médula espinal, cuyos estímulos eléctricos modulan la señal de dolor e impiden que alcance el cerebro.

Los especialistas esperan mucho de la investigación de nuevos tratamientos, pero insisten en que se debe aprovechar todo el abanico terapéutico disponible, dada la complejidad de un dolor, el crónico, que es sensorial y emocional. El tenista Rafael Nadal aludió a este carácter dual del fenómeno en una entrevista en la que reconocía que en una fase de su carrera se cansó de sufrir dolor y tuvo un bajón emocional que afectó a su rendimiento. La mayoría de los pacientes que conviven con los dolores experimentan tal decaimiento anímico, porque, como recuerda el doctor Micó, “su calidad de vida puede verse muy afectada: pierden la memoria, tienen ansiedad, depresión o ambas, no duermen, se deterioran sus relaciones sociales y entran en un círculo vicioso. Cada vez están más pendientes de su sufrimiento y se postran”. Para romper esa dinámica es clave el ejercicio físico, dentro de las posibilidades de cada cual. En algunos casos tiene una función rehabilitadora, pero sus efectos van más allá, pues “favorece que el organismo genere sustancias que protegen del dolor”, dice Micó. Entre ellas cita las endorfinas, opioides naturales que produce el cerebro; y la noradrenalina y la serotonina, los neurotransmisores sobre los que actúan los antidepresivos. También se refuerza el sistema inmune, y funcionan incluso si es una actividad virtual. Por ejemplo, en el Instituto Guttmann de Badalona, un centro de referencia internacional en neurorrehabilitación, “los parapléjicos disponen de programas de realidad aumentada donde ellos mismos se ven corriendo, lo que mejora el dolor de sus piernas”, cuenta el doctor Montero. En otros lugares se recurre a estas técnicas para reducir el dolor que sienten las personas con un miembro amputado: “Se usan espejos frente a los que el paciente mueve el lado sano, pero su cerebro inconsciente ve moverse el afectado, y eso tiene un efecto antiálgico”.

El movimiento es un gran aliado contra el sufrimiento físico. En las unidades del dolor lo saben, y por eso cuentan con rehabilitadores y fisioterapeutas. Muchas de las 183 que funcionan en España disponen, además, de clínicos (anestesiólogos, neurólogos, reumatólogos), asistentes sociales, enfermeras, psicólogos y psiquiatras. “Son parte del modelo biopsicosocial con el que hoy se aborda el dolor”, recuerda el expresidente de la SED. Junto con los investigadores que buscan nuevas formas de atajarlo, forman el ejército que libra la guerra contra el dolor, que también tienen su papel en la covid-19. Una encuesta online hecha por la SED entre más de 250 pacientes en mayo de 2020, tras el confinamiento, reveló que un 60 % se sentía peor de salud por el dolor.

La pandemia ha puesto a prueba la capacidad de adaptación del sistema sanitario y ha generalizado el uso de herramientas de atención como la telemedicina. Víctor Mayoral, actual presidente de la SED y jefe de la Unidad del Dolor del Hospital de Bellvitge, en Barcelona, recuerda que en muchos centros utilizan desde el confinamiento exploraciones físicas telemáticas para valorar el dolor: “Cada vez tenemos más recursos, más lenguaje para interactuar con el paciente, y eso es muy positivo”. La covid-19 ha sido devastadora, pero en el ámbito de la investigación médica y la atención a los enfermos ha traído algo impagable que destaca el presidente de la SED: “Nunca había habido un esfuerzo colaborativo tan descomunal entre investigadores y clínicos de todo el mundo para intentar solucionar un problema. Ha sido extraordinario porque esta unión llega para quedarse”. 

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