Las grandes promesas de la terapia génica

El paciente P11 –así se le identifica en un artículo de la revista Nature Medicine para mantener su anonimato– nació casi ciego. Desde que era un bebé, veía el mundo a través de un agujero muy reducido. “Esta persona tenía una visión de túnel, aunque muy escasa”, nos dice el oftalmólogo Artur Cideciyan por teléfono desde su laboratorio de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.). “Distinguía números y letras, pero solo en la zona de la fóvea” –la parte central de la retina, que constituye el punto de máxima agudeza visual–. La vida de P11 cambió drásticamente tras una inyección en uno de sus ojos, un pinchazo de dos segundos. Poco después, “su campo de visión empezó a hacerse mayor, y aumentó su sensibilidad a la luz”, asegura Cideciyan. Podía distinguir mejor las cosas con mucha menos luz y “ver letras más pequeñas que antes”. Los responsables del tratamiento esperaban repetir las inyecciones cada tres meses, pero encontraron que las mejoras ostensibles en la visión de P11 se alargaron durante quince meses. “Fue una sorpresa que no esperábamos”, confiesa el investigador.

El tipo de discapacidad visual que padece P11 es raro. La amaurosis congénita de Leber es una maldición que da la cara en el primer año de vida: afecta a uno de cada 35 000 recién nacidos y supone entre el 10 % y el 18 % de los casos de ceguera congénita, según el Centro de Oftalmología Barraquer, en Barcelona. Los fotorreceptores de la retina –conos y bastones– se van perdiendo y degenerando, y el mundo visual del afectado comienza a reducirse, como el de alguien que, mientras cae en un pozo profundo, viera empequeñecerse y alejarse la luz de la salida. Puede quedar algo de visión, pero hay personas que sufren una ceguera total.

La inyección que mejoró la visión de P11 se basa en una terapia génica individualizada. La amaurosis es solo un tipo de ceguera entre las muchas que hay, relacionadas con, al menos, trescientos genes distintos. En la propia amaurosis, existen decenas de genes implicados, diferentes en cada caso. La ventaja en esta dolencia es que, en cada enfermo, hay solo un fallo genético asociado y no varios. P11 forma parte de un grupo de once pacientes a los que se inyectó la dosis en un solo ojo y que se someterán a posteriores inyecciones, mientras se les evalúa. “Las terapias génicas no son como tomar una aspirina”, aclara Cideciyan. Apuestan por personalizar al máximo la medicina: se parecen a fabricar un coche especial para cada cliente, en lugar de producir uno de serie con prestaciones extra a elegir. Cada inyección es específica.

El ADN es un libro de instrucciones para fabricar proteínas, en el caso que nos ocupa, las que necesitan los fotorreceptores del ojo. Pero su lectura no es un proceso sencillo. Hay muchos intermediarios, entre ellos, el imprescindible ARN mensajero que transfiere la información genética procedente del ADN a los ribosomas, los orgánulos de las células donde se sintetizan las proteínas. Si hay una mutación en el ADN, es posible bloquearla con ARN obtenidos en el laboratorio. Eso es lo que han logrado Cideciyan y su equipo. Su inyección contiene un oligonucleótido antisentido, es decir, una secuencia corta de ARN que se une a moléculas específicas de ARN del paciente y altera su funcionamiento. Es un método para silenciar a un gen defectuoso. Según el científico, “al bloquearse la mutación, se forma ARN mensajero normal, que permite la síntesis de la proteína que necesita el fotorreceptor”.

Esta terapia requiere que el afectado conserve suficientes conos y bastones, aunque no funcionen. Otros tipos de ceguera conllevan la destrucción de estas células y eso las aleja por ahora del tratamiento. Además, la solución no se puede aplicar de forma generalizada a los trescientos genes implicados en las diversas cegueras. “Para eso, tendrías que producir el ARN antisentido específico de cada mutación –dice Cideciyan– y tener la suerte de que esta pueda ser tratada con esa molécula”. Los científicos aún no han devuelto la vista a alguien ciego del todo. Pero esta investigación ha mejorado la visión de una persona que la tenía muy reducida por una enfermedad para la que no había esperanza. ¿Estamos a las puertas de que las terapias génicas permitan una medicina diferente y mejor?

Echemos la vista atrás. En los años noventa, William French Anderson, investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, se hizo famoso al popularizar el concepto de terapias génicas y liderar una batalla mediática y política para lograr que se permitiera usarlas en humanos. Su argumento tenía fuerza: muchas enfermedades surgen cuando una proteína no se produce o no funciona. Si el problema reside en una mutación genética, ¿por qué no subsanarla? Su colega Michael Blease, un inmunólogo ya retirado, era un experto en un desorden genético llamado ADA –siglas en inglés de deficiencia de adenosina desaminasa–, que despoja a quien lo sufre de sus defensas inmunológicas y causa inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). Es el caso de los llamados niños burbuja. Blease y su equipo habían desarrollado un método para introducir versiones sanas del gen defectuoso responsable de la ADA en las células de la médula ósea. Y para ello usaron un virus.

En 1991, llevaron a cabo el primer ensayo en una niña y, luego, en otra. Los resultados iniciales fueron prometedores, según Anderson, que proclamó que la terapia génica podría curar la diabetes, combatir el cáncer y los problemas cardiacos e, incluso, doblar la esperanza de vida. Lo cierto es que ninguno de los dos tratamientos funcionó. Los siguientes ensayos clínicos con otras enfermedades también fracasaron: en 1999, un joven de dieciocho años llamado Jesse Gelsinger fue tratado con terapia génica para curar una enfermedad metabólica del hígado, incapaz de metabolizar el amonio en urea. Se usó como vector un adenovirus, que portaba un gen destinado a corregir el problema. La respuesta del sistema inmune del muchacho al adenovirus –virus muy común que puede atacar las vías respiratorias, los ojos y el aparato digestivo; puede cargar entre 22 y 40 genes–lo convirtió en la primera persona en morir por culpa de la nueva terapia.

“El desastre demostró que quedaba mucho trabajo para mejorar la seguridad de estas herramientas. Ahora, los vectores adenovirales se usan con éxito en varias de las vacunas contra el coronavirus”, nos dice Filip Lim, virólogo, profesor de la Universidad Autónoma de Madrid y experto en terapias génicas. La muerte de Gelsinger y otros fracasos posteriores desinflaron burbujas económicas y mediáticas basadas en la promesa de una medicina mágica: hacía falta más investigación, que se ha ido concretando en las décadas siguientes. Para Lim, la pregunta de si las terapias génicas abren la puerta a una nueva medicina se responde viendo la vacunación masiva contra el SARS-CoV-2. “Se está tratando a cientos de millones de personas con terapias génicas”, dice. Eso son las vacunas de Pfizer y Moderna, basadas en inyectar un fragmento de ARN del coronavirus para que nuestro organismo empiece a producir la proteína de las espículas con las que el virus se engancha a nuestras células. Estas espículas son reconocidas como extrañas por nuestro sistema inmunológico, creamos anticuerpos y las defensas reconocen al virus en el caso de que este se presente entero y coleando.

En cualquier caso, las terapias génicas están despegando despacio. En 2012, se aprobó en Europa una contra la deficiencia de lipoproteína lipasa, una dolencia hereditaria extraordinariamente rara –se estima que podría sufrirla una persona de cada millón, como mucho–, en la que el paciente no digiere los lípidos al faltarle una enzima producida por el páncreas. El fármaco, Glybera, consistía en un vector viral adeno-asociado (AAV), diseñado para hacer llegar el gen sano a las células pancreáticas. Una ronda de inyecciones costaba cerca de un millón de euros. Solo se trató a un paciente y hace tres años se retiró del mercado, por falta de demanda y porque tenía un coste inasumible para los sistemas nacionales públicos de salud.

Strimvelis es otro de los fármacos basados en terapia génica. Desarrollado por la empresa británica GlaxoSmithKline, consiste en un lentivirus –del género de los retrovirus– que se usa como vector para llevar el gen sano que reemplaza al que no funciona en los afectados de inmunodeficiencia combinada grave por déficit de adenosina desaminasa, que deben medicarse de por vida. Se han tratado ya cincuenta pacientes, treinta en Estados Unidos y veinte en el Reino Unido; a todos ellos se les extrajeron de la médula ósea células hematopoyéticas –inmaduras y que pueden transformarse en todo tipo de células sanguíneas– para infectarlas con este lentivirus y volver a inyectarlas en sus organismos. Es la primera terapia génica ex vivo –es decir, hecha a partir de tejidos del enfermo–. Los resultados, publicados en el New England Journal of Medicine, son espectaculares. El 90 % de los pacientes estadounidenses y todos los británicos vieron robustecerse sus defensas y no necesitaron tomar la medicina que los mantenía con vida durante dos y tres años, respectivamente. El precio de los tratamientos también es espectacular: unos 600 000 euros.

El último informe de la organización Alliance for Regenerative Medicine, de finales de 2020, muestra que en el mundo ya hay en marcha más de 1200 ensayos clínicos con terapias génicas y tratamientos celulares en personas. De ellos, 150 están comprobando la efectividad final del tratamiento, en fase 3.

Un artículo de Nature destaca algunos de estos ensayos. Zalmoxis, por ejemplo, es un tratamiento a base de perfusiones de linfocitos T genéticamente modificados para tratar ciertos tipos de leucemia. Fue aprobado en 2019. Un año después se autorizó Libmeldy, un fármaco a base de células extraídas del enfermo y tratadas en el laboratorio. Las células, procedentes de la médula ósea, llevan la versión sana de un gen cuya mutación produce leucodistrofia metacromática, un mal que destruye las cubiertas de mielina de las neuronas del sistema nervioso central y periférico. Es una dolencia rara que se da fundamentalmente en niños y adolescentes, les impide andar y produce deterioro mental. Y Holoclar es una terapia aprobada en 2015 para regenerar la córnea con células extraídas del propio paciente y potenciadas en el laboratorio.

El sueño de William French Anderson se ha cumplido. ¿Qué es lo que ha cambiado? “Los tratamientos no funcionan en todos los pacientes. Pero cuando lo hacen, la efectividad es tan grande que hablamos de una cura”, nos dice Filip Lim. Se ha hablado mucho de las nuevas herramientas génicas, como la enzima bacteriana CRISP CAP 9, una tijera molecular que permite a los científicos insertar y cortar genes allí donde lo desean, y que valió el reciente premio Nobel de Medicina a Jennifer Doudna, una de sus descubridores. Pero existe quizá demasiada publicidad y marketing alrededor de esta tecnología, ya que, en opinión de Lim, lo que de verdad ha cambiado es la modificación de los virus para hacerlos vectores que lleven de forma eficaz los genes a las células: “En la época de Anderson, se conocían unas mil especies de virus. Hoy sabemos que hay millones de organismos y cada uno de ellos es infectado por una especie distinta de virus”.

Los virus son los mejores mensajeros para introducir genes sanos en las células. Y están resultando ser las mejores herramientas para los tratamientos génicos. Pese a que también tienen pegas. Son organismos con un genoma tan pequeño, “que no pueden llevar más de tres o cuatro genes humanos, porque no caben. Es como si, en una mudanza donde tienes que llevar muchos muebles de una vez, solo dispusieras de motos en vez de camiones de carga”, nos ilustra Lim, que se dedica a crear estos megavehículos en su laboratorio, como en un taller para mecánicos genéticos. Se define como un constructor de vectores víricos. “Lo que me interesa es que funcionen para entregar su carga genética, no soy clínico ni empresario”. Sin camiones, no hay manera de llevar genes a las células y, por tanto, no habría terapias génicas.

En concreto, Lim trabaja con el virus del herpes, que tiene un genoma unas diez veces más grande que los que usó Anderson. Aun así, es increíblemente pequeño. El espesor de una página de papel mide unos 100 000 nanómetros. Para acomodar genes humanos en este diminuto microorganismo, tiene que despojarlos de lo accesorio, dejando solo lo imprescindible. En su laboratorio de la Universidad Autónoma de Madrid y en colaboración con un grupo de investigación francés, Lim quiere usar estos herpervirus como una forma de terapia génica para cambiar las vidas de quienes han sufrido una lesión medular. Estos pacientes suelen sufrir desórdenes en la vejiga; tras la lesión, tienen contracciones involuntarias que provocan incontinencia urinaria, infecciones recurrentes y, si no se trata, la muerte por envenenamiento de los riñones. Los herpervirus modificados de Lim acarrean el gen para producir la toxina bótox, específicamente dirigida para paralizar las neuronas sensoriales de la vejiga, pero sin afectar a las neuronas motoras que intervienen en la micción.

Todo ocurre a nivel de la médula espinal después de una simple inyección en la vejiga. “Los herpervirus nos permiten infectar el sistema nervioso sin que tengamos que recurrir a la cirugía”, explica Lim. No hay fármacos convencionales que sean tan específicos para crear esta parálisis dirigida. Esta terapia génica contra la hiperactividad de la vejiga podría mejorar la calidad de vida de los lesionados, que inevitablemente acaban con infecciones recurrentes, ya que no tienen otra opción que usar una sonda para orinar. El proyecto de investigación, financiado por fondos europeos, finalizó el año pasado con buenos resultados en ratas. Lim espera que, dentro de unos cinco años, empiecen los primeros ensayos clínicos en humanos.

El genoma humano arrojó sorpresas que nadie esperaba. Para empezar, y con las últimas técnicas de secuenciación, el ser humano se construye con apenas 20 000 genes. Se pensaba que una gran parte del ADN no era más que meras repeticiones y basura, pero resulta que hay una enorme proporción del genoma dedicado a la regulación: regiones enteras que apagan o encienden los genes. Se trata de un conocimiento crítico para dilucidar a nivel molecular dónde comienzan los fallos que desembocan en trastornos que hoy son incurables, como el alzhéimer y el párkinson.

“En la mayoría de las enfermedades, no conocemos en última instancia la causa directa del daño”, explica Lim. “El alzhéimer tiene muchas mutaciones asociadas, pero no sabemos qué hacen para que, al final, la persona pierda la cabeza. Pero si supiéramos toda la biología molecular de esta dolencia, se podría diseñar un fármaco efectivo”. En su opinión, las terapias génicas no solo son ya una realidad palpable, sino que serán tan importantes para la medicina como la anestesia. Pero su uso generalizado va a depender del conocimiento profundo que tengamos de las enfermedades, y eso implica desentrañar sus mecanismos moleculares.

Las alteraciones neurológicas suelen ser muy complejas, por lo que muchas no serán accesibles a tratamientos génicos a corto o medio plazo, de acuerdo con Lim. Pero sí hay esperanza para dolencias como la hemofilia, de la que se conoce bien su base molecular. Los primeros tratamientos génicos, que cuestan unos 160 000 euros al año, podrían abaratarse con nuevos vectores virales hasta llegar a unos 20 000 euros anuales. Según observa este experto, “las pruebas clínicas parecen prometedoras”.

Así las cosas, el panorama actual para las terapias génicas y celulares –que implican células modificadas en laboratorio– nos lleva a una medicina individualizada, cargada de promesas para dolencias hasta ahora incurables. Su éxito seguirá dependiendo de lo que los países inviertan en ciencia básica e investigación de laboratorio. Sin ellas, su invención y desarrollo habría sido imposible, igual que su enorme potencial para salvar vidas.