Balas mágicas contra los nuevos virus

"Nuestro objetivo es encontrar personas que han pasado la infección y se han recuperado con éxito gracias a su propio sistema inmune y, a partir de ahí, en una muestra de sangre, seleccionamos los anticuerpos que han funcionado. Luego, los mejoramos en el laboratorio, de forma que al final obtenemos un cóctel de dos o tres anticuerpos monoclonales que puedan usarse para tratar a pacientes enfermos por el mismo virus”. Así explica a MUY Kartik Chandran, profesor de Microbiología e Inmunología en el Albert Einstein College of Medicine, en qué consiste su trabajo como director científico del proyecto Prometheus, que surge de la colaboración entre varias universidades y el Instituto de Investigación Médica en Enfermedades Infecciosas de EE. UU., con la misión de desarrollar anticuerpos monoclonales (mAbs, por su abreviatura en inglés) para tratar la covid-19. Desde marzo del año pasado, otros setenta laboratorios de todo el mundo se han embarcado en la misma carrera contrarreloj, según datos de BIO, una asociación internacional de compañías biotecnológicas. Entre ellos, están Regeneron y Eli Lilly, las únicas farmacéuticas que, por el momento, han logrado que la FDA –la agencia del medicamento estadounidense– conceda a sus mAbs una autorización de emergencia para tratar el nuevo coronavirus. Quizá este tratamiento te suene porque el expresidente Donald Trump, después de probarlo en sus propias carnes en octubre del año pasado, lo describió en Twitter como “la cura” para la pandemia.

El primer fármaco compuesto de anticuerpos monoclonales–que servía para prevenir el rechazo en el trasplante de riñón– salió al mercado en 1986. Desde entonces, se han aprobado más de ochenta. Han abierto el camino a la inmunoterapia contra el cáncer, y se emplean para combatir trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple. Recientemente, han ampliado su campo de acción a las enfermedades infecciosas, con tratamientos para el VIH, el MRSA o el ébola.

¿En qué consiste esta cura que triunfa en tantos frentes? Primero tenemos que entender cómo funciona nuestro sistema inmune. Producimos alrededor de 10 000 millones de tipos de anticuerpos diferentes, capaces de reconocer casi cualquier antígeno o microorganismo invasor –virus, bacteria, hongo, parásito–. Lo más sorprendente es que cada anticuerpo –Ab, por su abreviatura en inglés– tiene un diseño particular que le permite encajar con el patógeno concreto que está en su diana, para neutralizarlo o destruirlo. “Son como llaves que abren cerraduras. Desde el siglo XIX, los médicos ya sabían que el plasma sanguíneo de un paciente recuperado de una infección contenía sustancias que ayudaban a curarse a personas enfermas. Pero era necesario encontrar el ingrediente activo, el anticuerpo exacto que funcionaba contra cada patología”, señala Chandran. Por ejemplo, el que combate el tétanos no tiene nada que ver con el que lucha contra las paperas, ni siquiera todos los virus de la gripe son frenados con el mismo tipo de Ab. Justo igual que la llave de tu coche no abre el coche de tu vecino. ¿Pero cómo encontrar la indicada para cada cerrojo?

En eso estaba el químico argentino César Milstein (1927-2002) cuando, en su laboratorio del Medical Research Council (MRC), en Cambridge (Reino Unido), trataba de comprender de qué dependía la especificidad de los Abs. Su objetivo era caracterizarlos determinando su estructura química. Lo primero que necesitaba era producir suficientes de un mismo tipo para, así, poder descifrar su composición. El problema era que las células que los producen, los linfocitos B, solo fabrican pequeñas cantidades en cultivos in vitro y se mueren enseguida. Así que empezó a usar mielomas –linfocitos B tumorales– que, al ser cancerosos, son capaces de segregar anticuerpos ilimitadamente. Aunque, aun así, no lograba que produjeran solo un solo tipo de Ab, sino una mezcolanza que no le servía para su estudio. Entonces, a George Köhler (1946-1995), un joven biólogo alemán que trabajaba como estudiante posdoctoral con Milstein, se le encendió la bombilla: ¿qué pasaría si fusionaba un mieloma con un linfocito productor de Ab concreto contra un antígeno conocido? La respuesta a esa pregunta les valdría a Milstein y Köhler el Premio Nobel de Medicina en 1984, y marcaría una nueva era para la inmunología moderna.

El experimento fue sencillo: primero inmunizaron a un ratón con glóbulos rojos de oveja –que el sistema inmune del roedor identifica como un antígeno–. Luego, recogieron linfocitos B del bazo del ratón –el órgano donde se producen– y los fusionaron con una célula B tumoral. La célula híbrida resultante, a la que bautizaron como hibridoma , tenía los genes del ese linfocito B –con lo que podía producir un tipo específico de Abs– y los genes del mieloma –con lo que era inmortal–. Es decir, funcionaba como una fábrica incansable de anticuerpos específicos contra ese antígeno –en ese caso, eran los glóbulos rojos de oveja–.

Habían descubierto la forma de producir anticuerpos monoclonales en el laboratorio. “Todos los Abs que segrega el hibridoma son idénticos entre sí porque provienen de la misma célula madre, de un mismo clon de linfocito B, por eso se llaman monoclonales ”, cuenta a MUY África González Fernández, catedrática de Inmunología en la Universidad de Vigo, que fue estudiante posdoctoral en el laboratorio de Milstein a principios de los 1990.

Según anticipaban los investigadores en su famoso artículo publicado en Nature, en 1975, la tecnología del hibridoma “podría tener aplicaciones valiosas en la medicina y en la industria”. No se equivocaban. En la actualidad, mueve un mercado de más de 140 000 millones de dólares en todo el mundo, y conforman siete de los diez medicamentos más vendidos globalmente.

“Los anticuerpos monoclonales han transformado la medicina. En los diez primeros años después de su descubrimiento, revolucionaron nuestra comprensión de los sistemas biológicos. Aunque fueron empleados al principio para la investigación y el diagnóstico, su potencial para el tratamiento siempre fue innegable”, comenta a MUY David Secher, biólogo molecular en la Universidad de Cambridge y uno de los investigadores que compartía laboratorio con Milstein en la década de 1970.

“Se empezaron a producir primero a partir de células de ratones, luego, con células quiméricas de ratón y humano y, más tarde, a partir de células completamente humanas. También se pueden hacer en el laboratorio, sintéticamente, empezando con secuencias a partir de una biblioteca con millones de posibilidades de Ab diferentes”, señala Chandran, refiriéndose a la biblioteca de fagos que le valió el Nobel a otro médico que fue colaborador de Milstein en el MRC, Greg Winter.

Hoy, los anticuerpos completamente humanos son la opción por la que apuestan para combatir la covid-19 el proyecto Prometheus y compañías como Eli Lilly. También el fármaco de Regeneron, que se llama REGN-COV2 y es un cóctel de dos anticuerpos monoclonales: uno producido a partir de células de ratones humanizados y otro a partir de un paciente de Singapur que se recuperó de la infección por el nuevo coronavirus. “Cuando se administra tres días antes de la exposición al virus, bloquea el desarrollo de una infección viral en macacos rhesus y en hámsteres. Reduce la carga viral en vías respiratorias y disminuye las secuelas del SARS-CoV2”, escribían los investigadores en Science, en junio de 2020. En octubre, la FDA estadounidense aprobaba su uso de emergencia contra la covid-19 en humanos, igual que hizo dos semanas después con los mAbs de Eli Lilly. Con una condición: “Debido a la limitación del suministro, el tratamiento está dirigido solo a pacientes de alto riesgo, como personas mayores de 65 años, o con obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular o enfermedad crónica renal”.

Otro punto a tener en cuenta es que su acción contra el virus es más efectiva en los inicios de la enfermedad. “Si esperas más de unos días, el paciente habrá desarrollado otro tipo de problemática que tiene más que ver con los efectos de nuestro propio sistema inmune que con el virus mismo”, advierte Chandran. En la misma línea, la bióloga del Centro Nacional de Biotecnología-CSIC Isabel Sola recalca que “los mAbs funcionan mejor en personas inmunodeprimidas que no poseen una respuesta inmune eficiente, y en los que todavía no hayan desarrollado un respuesta natural para combatir el virus”. En su opinión, serán cada vez más una terapia complementaria a los fármacos retrovirales.

Por otra parte, los mAB pueden ofrecer una protección extra si se inyectan antes o justo después de haber estado expuestos al virus. “Si sabes que vas a estar en contacto cercano con alguien que está infectado, puedes ser tratado con anticuerpos de antemano. Sin embargo, todavía no tenemos suficientes datos en pruebas con humanos como para entender lo efectivos que pueden ser los mAB en el contexto de la profilaxis”, tal y como reconoce Chandran.

Por el momento, su equipo ha identificado “varios anticuerpos efectivos contra la covid-19. Uno de ellos ha superado la prueba en animales y está preparado para ser probado en humanos”, explica su director. El punto de partida de estos investigadores fue una muestra de sangre de una paciente que se había recuperado del SARS, donde encontraron anticuerpos que también funcionaban bien para combatir el SARS-CoV-2 “y otros virus parecidos que podrían saltar de murciélagos a humanos en un futuro próximo”.

Todas las líneas de investigación de las que hemos hablado están dirigidas contra el virus. Es decir, el anticuerpo monoclonal “tiene en su diana la espícula o proteína S en la superficie del virus, para neutralizarla, especialmente, en la región donde el virus aborda al receptor ACE-2 de nuestras células humanas”, nos explica Chandran. Esa “espícula” sería algo así como interceptar el ancla que lanza el patógeno a una célula de nuestro organismo cuando va a saltar “al abordaje”.

¿Y sus posibles efectos secundarios? “En principio, es una terapia muy segura, porque es muy específica contra el virus y apenas afecta a las demás células”, indica Sola. Precisamente, los mAbs son un ejemplo perfecto de medicina de alta precisión. Por algo, se les llama las “balas mágicas” de la medicina, un término acuñado por el médico alemán y premio Nobel Paul Ehrlich, ya en 1897, para referirse a la capacidad que tiene cada anticuerpo concreto de dirigirse exactamente a un antígeno. “Pueden circular por el flujo sanguíneo, recorriendo el cuerpo, para reconocer, matar o neutralizar solo al patógeno que esté en su diana. Esto es algo único, si se le compara con los fármacos convencionales”, remarca la doctora González, que ha sido presidenta de la Sociedad Española de Inmunología hasta 2020 y directora del Centro de Investigaciones Biomédicas (CINBIO) hasta 2019.

Por otro lado, hay una forma muy diferente en que podemos usar los anticuerpos en la guerra contra el coronavirus, tal y como aclara esta especialista. Se trata de apuntar a nuestro propio sistema inmune, en vez de al virus, para frenar la respuesta desmesurada que da lugar a la tormenta de citoquinas. Es algo que ya se está haciendo en la clínica para tratar el síndrome de dificultad respiratoria. “Cuando una persona está muy enferma, produce grandes cantidades de algunas citoquinas (proteína que coordina la respuesta del sistema inmune), como la interleucina 6 o 1, que pueden causar una reacción inflamatoria contraproducente. El anticuerpo monoclonal puede bloquear el receptor de citoquinas o la citoquina misma para neutralizar esta reacción”, nos ilustra esta inmunóloga.

Pero las investigaciones actuales en anticuerpos monoclonales prometen mucho más que luchar contra la actual pandemia. “Creemos que es importante estar preparados para otros patógenos similares que pudieran surgir en el futuro. En nuestra diana están los virus emergentes que provienen de los animales y pueden saltar al ser humano. Todavía no son globales y no causan los problemas a gran escala, pero creemos que podrían provocar graves crisis sanitarias en el futuro”, asevera Chandran, que desarrolló un cóctel de anticuerpos monoclonales contra el ébola en 2016. Su equipo, en un principio, empezó buscando mAb para los hantavirus, transmitidos a humanos por roedores infectados –como el virus Sin Nombre, que puede provocar enfermedad pulmonar grave y se da en el noroeste de Estados Unidos y en México– y para el grupo de virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, que es contagiado por las garrapatas o animales de granja infectados por estos parásitos. “Desde marzo de año pasado, sin embargo, nos hemos volcado en el SARS-CoV-2 casi al 100%. Nos reconvertimos todo lo rápido que pudimos para emplear la tecnología y conocimientos que ya teníamos sobre anticuerpos para tratar el nuevo coronavirus”, apunta.

Mientras, Europa no quiere quedarse atrás en la carrera. “Estamos en una buena posición, tanto tecnológica como científica. Hay muchos grupos de investigación potentes trabajando en terapias con anticuerpos monoclonales. Aunque Estados Unidos nos lleva la delantera, porque sus grandes compañías farmacéuticas llevan décadas invirtiendo mucho dinero en esta línea de tratamientos para llevarlos al mercado –dice a MUY Isabel Sola, que desde el CNB-CSIC codirige del equipo español del programa europeo MANCO (siglas de Monoclonal Antibodies for Novel Coronavirus)– . Nuestro laboratorio en España participa en la fase de ensayos preclínicos, para analizar la eficacia de los mAbs generados por equipos neerlandeses. Se evaluarán primero en ratones y, luego, en fase I con humanos”. Dichos anticuerpos “se producen en células que tienen una parte de ratón (la parte constante, que es la que se adhiere a la espícula del virus) y una parte humana (la parte variable). Luego, se seleccionan los que funcionan mejor y se humanizan por completo con técnicas de biología molecular que dan lugar a un anticuerpo humanizado recombinante. Esto se hace en cultivos celulares a gran escala, para ser después purificados y utilizados como terapia”, indica.

Así están las cosas. Y todo se remonta a dos humildes científicos apasionados del trabajo de laboratorio que tuvieron la suerte de contar con el apoyo y los medios adecuados para hacer su tarea. Cuando Milstein y Köhler inventaron una fábrica celular biotecnológica de anticuerpos, no estaban pensando en sus aplicaciones médicas, ni mucho menos en una cura para una pandemia que ya se ha cobrado casi tres millones de vidas en todo el mundo. Solo querían entender cómo funcionan nuestras asombrosas defensas naturales. Algo que podría hacer pensar a los Gobiernos a la hora de dibujar sus presupuestos. En palabras de Isabel Sola, “la enorme crisis sanitaria que ha traído el coronavirus debería abrirnos los ojos a la importancia de invertir en investigación. La ciencia básica es una apuesta clave para el futuro de la humanidad y para la salud global. Puede darte soluciones a problemas nuevos de la noche a la mañana, gracias a todo el conocimiento acumulado”.