Diabetes: del pinchazo al páncreas artificial

La diabetes mellitus (DM) es uno de los principales problemas de salud pública a nivel global, con 463 millones de afectados –seis millones en España–. Su número se ha duplicado en los últimos treinta años y se estima que para 2045 la cifra de diabéticos superará los 700 millones. Aunque hay distintos tipos de diabetes, todos ellos se caracterizan por presentar unos altos niveles de glucosa en sangre –hiperglucemia–, debido a un defecto en la producción de insulina, a la resistencia a la acción de esta hormona o a la combinación de ambas causas.

Sus efectos son lentos, pero inexorables. Al margen del alto riesgo vital y la comprometida calidad de vida de los pacientes, la diabetes supone un elevado coste sanitario. No solo por la enfermedad en sí, sino por las complicaciones asociadas, como retinopatía, nefropatía, neuropatía, pie diabético y problemas cardiovasculares.

La situación es especialmente grave en Europa por el envejecimiento de la población. Y otro dato a tener en cuenta: la mitad de los diabéticos no han sido diagnosticados.

La clave está en las células beta del páncreas, que se localizan en los llamados islotes de Langerhans y están altamente especializadas en la producción de insulina. Esta hormona viaja por el torrente sanguíneo hasta sus tejidos diana –fundamentalmente, músculo y tejido adiposo–, donde promueve el paso de la glucosa desde la sangre hasta el interior de las células, lo que permite mantener el equilibrio entre los niveles de azúcar e insulina en el organismo.

Tipos de diabetes

Hay dos tipos principales de diabetes. La de tipo 1 (DM1) es una enfermedad de carácter autoinmune, porque las células beta son destruidas por el propio sistema inmunitario; y la de tipo 2 (DM2), la más común, que se caracterizada por la progresiva pérdida de función de las células beta y la aparición de resistencia a la acción de la insulina en los tejidos.

“Hasta hace poco, se pensaba que, en la DM1,las células beta desaparecían por completo”, explica Eduard Montanya, director científico de CIBERDEM (Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas), en Madrid. “Sin embargo, y gracias a sistemas de detección muy sensibles, se ha podido comprobar que, en pacientes muy avanzados, sigue habiendo una pequeña actividad de estas células. La cuestión es si se trata bien de una pequeña población que sobrevive a la agresión autoinmune, o bien de un intento continuo del organismo de regenerarlas”, añade el doctor Montanya.

Las causas del proceso autoinmune no se conocen del todo. Existe una predisposición genética, aunque se sospecha de la existencia de factores ambientales, no del todo identificados, que la desencadenan: contaminación ambiental, tipo de dieta, obesidad infantil o infecciones virales, entre otros. Así, recientemente, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en Madrid, ha descubierto que la infección por coxsackievirus –un virus del género Enterovirus que vive en el intestino– podría activar la aparición de diabetes.

Los científicos observaron que la infección desencadena una cascada de eventos moleculares que acaba con el silenciamiento del gen Pdx1, que es crítico para la producción de insulina. “Esto origina la pérdida de identidad y función de las células beta, que pasan a asemejarse a las células alfa, que están a cargo del aumento de los niveles de glucosa en sangre, lo que lleva a hiperglucemia y diabetes, independientemente de la respuesta inmunitaria”, explica Nabil Djouder, autor principal del trabajo publicado en Cell Reports Medicine.

En la diabetes de tipo 2, el páncreas produce insulina, pero las células de los tejidos diana no la reconocen, lo que provoca un aumento de la glucosa en sangre. Es lo que se conoce como insulinorresistencia. Para compensarlo, el páncreas sigue produciendo cada vez más hormona, sin conseguir el efecto deseado. Si este proceso no se frena, puede llegar un momento en que el organismo ya no pueda seguir generando más insulina y aparezca la diabetes. En los casos más extremos, los pacientes deben autoadministrarse la hormona.

“Se creía que la insulinorresistencia provocaba que la célula beta acabara claudicando y muriendo por mecanismos de apoptosis o muerte celular”, asegura el doctor Montanya. Pero lo que hemos descubierto es que algunas de estas células sufren un proceso de desdiferenciación, es decir, vuelven a un estado menos maduro, más parecido al de sus células madre, cuyo resultado es la pérdida de secreción de insulina. En su opinión, “estos estudios abren una vía muy interesante ante la posibilidad de poder revertir el estado inmaduro para recuperar células beta funcionales”.

Factores que determinan la aparición de diabetes

Aunque se ha constatado una predisposición familiar para la dm2, hay dos factores determinantes : el sedentarismo y el sobrepeso u obesidad, especialmente, la grasa visceral que se acumula alrededor de los órganos internos. Este tipo de grasa es diferente de la normal que se encuentra justo debajo de la piel –el típico michelín–. Se considera de muy alto riesgo, porque produce unas sustancias químicas llamadas adipoquinas, que favorecen estados proinflamatorios que contribuyen al desarrollo de insulinorresistencia.

No hay mejor prevención de la DM2 que una dieta equilibrada y una actividad física regular que estimule la sensibilidad de las células a la insulina, además de prevenir el sobrepeso y la obesidad. “Tenemos una herramienta terapéutica increíble que nunca será superada: el estilo de vida. Numerosos estudios y evidencias confirman que una pérdida de peso del 5 % y la práctica de ejercicio moderado –caminar 30 minutos diarios– evita la progresión de la enfermedad en el 60 % de los casos. Sin duda alguna, ningún otro medicamento consigue resultados tan beneficiosos”, observa el doctor Antonio Pérez, presidente de la Sociedad Española de Diabetes (SED).

El sedentarismo y el abandono progresivo de la dieta mediterránea parecen estar detrás del incremento de la diabetes en países como España, Grecia y Portugal. Y, aunque la solución parece simple, “cambiar hábitos no es fácil, cuesta mucho y desborda el ámbito sanitario”, advierte el doctor Pérez. Asimismo, señala que tendría que haber campañas dirigidas a la población general, como las que se hicieron con el tabaco.

Ante este panorama, la incidencia de la DM2 no ha dejado de crecer. Puede permanecer sin diagnosticar durante muchos años, ya que la hiperglucemia se desarrolla de forma gradual y en las primeras etapas no es lo suficientemente grave como para ser detectada. Es fundamental la identificación de los pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes para diseñar estrategias de prevención y controlar los factores de riesgo de la enfermedad.

Pruebas de diagnóstico

Las pruebas de diagnóstico tradicionales son el test de glucemia basal, que se realiza en ayunas; la prueba de tolerancia oral a la glucosa; donde se mide la glucemia en ayunas y dos horas después de la ingesta de una bebida con 75 gr de glucosa; y la medición de la hemoglobina glicosilada. Sin embargo, estas pruebas muestran ciertas limitaciones, y no son lo suficientemente precisas. En los últimos años, se han identificado nuevos biomarcadores que han mejorado la sensibilidad y la especificidad, y han aumentado el valor predictivo. “Uno de los objetivos es intentar definir en el grupo heterogéneo de personas con DM2 lo que llamaríamos el perfil o fenotipo de los pacientes, lo que contribuirá a personalizar el tratamiento”, asegura el doctor Pérez. El paradigma son los cánceres, para los que existen distintos marcadores que ayudan a elegir la terapia más adecuada para cada tipo de tumor.

Este año se celebra el centenario del descubrimiento de la insulina por investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá), un hallazgo crucial para las personas con diabetes, que han podido sobrevivir gracias a la administración de esta hormona.

En las últimas décadas, los esfuerzos se han centrado en crear insulinas con perfiles de acción lo más fisiológicos posibles, que imiten la función del páncreas. Esta glándula, localizada detrás del estómago y por delante de la columna, secreta de manera continua una cierta cantidad de insulina basal con el objetivo de que las células del organismo puedan captar la glucosa de la sangre y utilizarla como fuente de energía.

Así las cosas, como destaca el doctor Pérez, “los avances en terapia han sido espectaculares. Las insulinas que tenemos ahora no tienen nada que ver con las del siglo pasado. Hoy disponemos de lo que llamamos análogos de larga duración, que reproducen la secreción de insulina basal; y los análogos de acción rápida y ultrarrápida, que se utilizan para cubrir la respuesta de insulina después de una comida”.

Hay antidiabéticos que no son insulina ni se pinchan, como la metformina. Este fármaco, en forma de pastilla, reduce la producción de glucosa en el hígado y aumenta la captación de glucosa en la célula muscular. Es un medicamento eficaz, seguro y barato, que lleva noventa años en el mercado y sigue siendo el de primera elección en la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2.

En la actualidad, el tratamiento no se orienta exclusivamente al control glucémico, sino también a prevenir posibles complicaciones. Afortunadamente, disponemos de fármacos con beneficios cardiovasculares y renales independientes del control glucémico. Entre estas nuevas moléculas, se encuentran los análogos del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1), que mejoran la secreción de insulina, retardan la velocidad de vaciamiento gástrico y estimulan la sensación de saciedad, con reducción del peso corporal, además de otros efectos, como el control de la presión arterial y el perfil lipídico.

Otra familia de fármacos son los inhibidores del co-transportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2), que aumentan la excreción de glucosa en la orina, reducen la glucemia, el peso corporal, la presión arterial y el riego renal y cardiovascular.

Debido a su naturaleza proteica, la insulina es digerida por los jugos gástricos. Y, al ser una molécula de gran tamaño, es difícil que atraviese las mucosas. Por eso, se ha venido administrando mediante inyección subcutánea.

Las personas con DM1, tanto niños como adultos, precisan de varias dosis diarias con un control exhaustivo de la glucemia –también con pinchazos en el dedo-. Esto implica una terapia invasiva que provoca, en muchas ocasiones, que los pacientes abandonen la medicación a causa del hastío, el dolor o la fobia a las agujas.

Para el doctor Pérez, uno de los grandes problemas que tiene la diabetes es que “su tratamiento es muy engorroso e interfiere en la vida cotidiana de los pacientes, que tienen que tomar decisiones varias veces al día, desde qué es lo que comen y cuándo, hasta la actividad que van a desarrollar, y calcular las dosis de insulina que deben ponerse en todo momento. Con el agravante de que alguna de estas decisiones no sea la adecuada, lo que resulta desmoralizador. Por tanto, cualquier cosa que simplifique y automatice el proceso será esencial para mejorar la falta de adherencia”.

Nuevos tratamientos

La primera alternativa de administración no invasiva de insulina fue aprobada para su venta en 2006. Era una formulación en polvo inhalado que tuvo que ser retirada del mercado por sus efectos adversos –tos y alteración de la función pulmonar–. En 2014, se aprobó un nuevo preparado para adultos que se absorbe a nivel pulmonar tras la inhalación. Actualmente, está en marcha un ensayo clínico en fase II para establecer su tolerancia y seguridad en niños y adolescentes entre cuatro y diecisiete años con diabetes de tipo 1.

Otra posible vía de administración es la intranasal, aunque los problemas en este caso son la barrera que supone la mucosa al paso de grandes moléculas como la insulina, el rápido aclaramiento mucociliar y los efectos adversos pulmonares, entre otros. Hay en marcha ensayos clínicos en fase II con niños y adolescentes en riesgo de desarrollar DM1.

Sin embargo, lo cierto es que la vía oral sería la ideal por su sencillez. El problema es que se necesitan dosis hasta diez veces superiores para lograr una eficacia similar, lo que compromete seriamente la capacidad de producción e incrementa los costes.

También se han estudiado parches de insulina que se adhieren a la piel y permiten que el medicamento se libere de manera controlada hacia el lecho capilar. Se han ensayado con éxito en animales de experimentación parches inteligentes con microagujas que liberan la insulina en respuesta a los niveles de azúcar. Pero, una vez más, su mayor limitación es la pobre permeabilidad de los tejidos, que disminuye la disponibilidad de la hormona.

De hecho, se está probando también con inyectables de administración semanal, con ensayos clínicos en fase III. Los pacientes con DM2 se pincharían una dosis de esta insulina y se olvidarían de ella durante una semana. Los pacientes de tipo 1 necesitarían, además, cubrir cada comida con la administración de una insulina rápida.

Mientras tanto, los sistemas de administración de insulina han registrado una evolución espectacular. De las primeras jeringas de metal y cristal, con agujas de longitud y grosor considerables, se pasó a las jeringuillas de plástico desechables. Hoy se emplean las conocidas como plumas o bolígrafos, dotadas de pequeñas agujas recubiertas con un material deslizante que reduce el dolor del pinchazo. Vienen precargadas y existen para todos los tipos de insulina. Las más avanzadas son las inteligentes. Mediante bluetooth comunican con una aplicación móvil que dispone de funciones para gestionar la diabetes: registro de dosis y hora de administración, temperatura de la hormona, calculador de dosis o bolos, e indicador de insulina de reserva. Esta información se puede compartir con médicos y cuidadores.

Por otra parte, existen puertos de administración de insulina. Son sistemas con un catéter subcutáneo cuya cánula de teflón requiere una pequeña aguja para la inserción. Permiten la administración de múltiples dosis, reduciendo el número de pinchazos.

Otra modalidad son las bombas de insulina, pequeños dispositivos del tamaño de un teléfono móvil que administran insulina de forma continuada. Constan de un infusor –una microcomputadora programada para infundir insulina de manera continua las 24 horas del día– y un catéter de conexión –un fino tubo de plástico que conecta la bomba con el tejido subcutáneo–. Para las comidas o en caso de hiperglucemia, administran bolos cuya dosis debe calcular el paciente en función de la cantidad de carbohidratos y la actividad que vaya a desarrollar.

Páncreas artificiales

Aunque, sin duda, uno de los mayores avances es el páncreas artificial. Está formado por un sensor de medición continua de la glucosa en sangre, un transmisor de la información, un algoritmo inteligente de control y una bomba de insulina. Los datos de glucemia se reciben cada cinco minutos, y el algoritmo permite recalcular constantemente las dosis necesarias sin que el paciente tenga que andar contando raciones de carbohidratos ni renunciando comidas. En estos momentos, hay estudios clínicos con más de veinte sistemas en el mundo, cada uno con sus particularidades. Se diferencian por el nivel de automatización –híbrido o totalmente automático–, el tipo de algoritmo de control y las hormonas empleadas –insulina o una combinación de insulina y glucagón–. La mayoría de los sistemas comercializados, eso sí, son los híbridos, diseñados para controlar, fundamentalmente, los niveles basales, aunque el paciente tiene que seguir informando al sistema de las comidas y la actividad que vaya a desempeñar.

Dentro de la medicina regenerativa, el transplante de islotes de Langerhans –cúmulos de células que se encargan de producir insulina y glucagón– parece el tratamiento más lógico de la diabetes, porque sustituye las células que han sido destruidas por otras nuevas y es una intervención relativamente sencilla que se efectúa mediante una inyección. El problema es que se obtienen de páncreas de donantes que han fallecido, la fuente es por tanto limitada y, además, hay que recurrir a inmunosupresores para evitar el rechazo.

La obtención de fuentes alternativas de células madre está en el foco de numerosas líneas de investigación en la actualidad. Entre ellas, la obtención de células madre embrionarias o adultas de las que se derivarían células productoras de insulina, como las células beta, para implantarlas en el paciente- Es, precisamente, en lo que se centra el trabajo del doctor Montanya. “A pesar de los enormes avances en este campo, es poco probable que en un futuro próximo podamos disponer de un número ilimitado de estas células para uso clínico, por lo que el trasplante de islotes seguirá siendo, a corto plazo, la única terapia celular sustitutiva aplicable clínicamente al tratamiento de la diabetes”, nos dice el especialista.