Descubren el sorprendente papel de un gen 'bomba' en la formación del cerebro

El estudio de mutaciones genéticas relacionadas con una enfermedad infantil muy rara revela el papel de la bioelectricidad en el desarrollo temprano del cerebro.

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La polimicrogiria es una enfermedad neurológica muy rara causada por una malformación cerebral. Los niños afectados presentan una corteza cerebral con muchos más pliegues de lo normal, lo que origina un retraso grave en el desarrollo, discapacidad intelectual y epilepsia. Esta condición de plegamiento excesivo del cerebro se origina por mutaciones en varios genes, uno de los cuales ha resultado ser crucial en el cerebro en desarrollo.

Hablamos de ATP1A3, un gen que codifica una proteína que forma parte de la bomba celular sodio potasio, encargada de mover estos iones a través de la membrana celular. De esta forma, las células mantienen concentraciones de iones cargados a ambos lados de la membrana, funcionando de forma similar a una batería, pues estas diferencias permiten que las corrientes eléctricas entren o salgan de las células, impulsando los potenciales de acción en las neuronas y permitiendo funciones celulares esenciales.

Bioelectricidad y desarrollo cerebral

Un equipo del Hospital Infantil de Boston ha estado estudiando los genes implicados en la aparición de la polimicrogiria, y gracias a este análisis los investigadores han descrito el papel esencial del gen ATP1A3: "Es uno de los genes más importantes que tenemos en nuestro cerebro, y fundamental para muchos procesos biológicos celulares", explica Richard Smith, uno de los autores del trabajo.

Los científicos analizaron muestras de tejidos humanos donados de varios bancos de tejidos y las analizaron en dos etapas del desarrollo cerebral temprano: alrededor de las veinte semanas de gestación, momento en el que la corteza fetal, inicialmente lisa, comienza a plegarse, y en bebés poco después del nacimiento.

Usando la secuenciación de ARN de una sola célula (DropSeq) buscaron la expresión de ATP1A3 en aproximadamente 125 000 neuronas individuales de once áreas de la corteza prenatal. También perfilaron alrededor de 52 000 neuronas de los bebés, muestreando cuatro áreas de la corteza.

En general, los niveles de expresión de ATP1A3 fueron más altos en la corteza prefrontal en ambos puntos de tiempo, y más altos en las neuronas más activas y de activación frecuente de la corteza. En la corteza fetal, la expresión de ATP1A3 fue particularmente alta en la subplaca, una capa que desaparece más adelante en el desarrollo. Se cree que la actividad eléctrica en la subplaca es un centro de señalización que impulsa la formación de sinapsis, la migración de neuronas y otros procesos de desarrollo del cerebro.

"En los bebés, encontramos una mayor expresión del gen en las interneuronas, que son inhibitorias", explica Smith. "Creemos que las mutaciones de ATP1A3 pueden alterar el equilibrio de excitación e inhibición en el cerebro, lo que podría contribuir a la epilepsia en otras afecciones relacionadas con ATP1A3".

El trabajo, que se publica en la revista PNAS, pone de manifiesto la importancia del estudio de las enfermedades raras pues, además de ayudar a las personas que las padecen, pueden contribuir a producir conocimientos fundamentales en el campo de la biología, en este caso, ayudando a entender cómo desarrolla el cerebro sus contornos y su patrón organizativo desde edades muy tempranas.

Los hallazgos también pueden informar a los científicos sobre la comprensión de otros trastornos conocidos relacionados con ATP1A3. Mientras que los pacientes con polimicrogiria tenían mutaciones graves que causaban la pérdida de la función del gen, las mutaciones más leves provocan un espectro de enfermedades neurológicas de aparición tardía, incluida la hemiplejía alterna de la infancia, que provoca episodios de parálisis temporal; un trastorno del movimiento conocido como parkinsonismo de distonía de inicio rápido; y esquizofrenia de inicio en la niñez. Estos trastornos de aparición tardía pueden ser más susceptibles de intervención terapéutica.

"La polimicrogiria se encuentra en el extremo de la gravedad, pero creemos que los trastornos relacionados con ATP1A3 en el ‘medio’ de este espectro podrían tener raíces patógenas tempranas que posiblemente podrían tratarse antes de que se vuelvan más graves", dice Smith.

Agrega que si la secuenciación del ADN del recién nacido se vuelve común, podría ofrecer una ventana de oportunidad para tratar los trastornos relacionados con ATP1A3 antes de que se manifiesten clínicamente.

En cuanto a la polimicrogiria, "una malformación estructural es más difícil de revertir, pero los cerebros de los bebés son increíblemente plásticos y capaces de reorganizarse", dice Smith. "Si se pudiera disminuir el daño relacionado con la epilepsia en sus inicios, se podría mejorar la calidad de vida de estos niños".

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