Científicos españoles ponen cara a unas proteínas esenciales para el Alzheimer

Investigadores del CNIO y el IRB Barcelona desvelan el funcionamiento de las proteínas HAT, que sirven de compuertas para la entrada y salida de aminoácidos en las células. Estos resultados ayudan a aclarar por qué los distintos HAT intervienen en unas enfermedades concretas como el cáncer, en unos casos, o en enfermedades neurológicas como el ictus, el Alzheimer o la sordera, en otros.

Molécula
Estructura de la proteína LAT2/CD98hc, resuelta mediante crio-microscopía electrónica. En azul se indica la región que se une a los aminoácidos para permitir su transporte dentro y fuera de las células. En esta región está resaltado el centro de unión a los aminoácidos, que se abre al interior celular. El modo de reconocimiento de los distintos amino ácidos se determinó mediante el uso de dinámica y modelado molecular.

La familia de proteínas HAT son esenciales para la vida, pues gracias a ellas los aminoácidos pueden atravesar la membrana celular. A pesar de que son casi idénticos, unas transportan aminoácidos y otras no. Esta especialización está detrás de la razón por la cual se involucran en funciones concretas, tales como el crecimiento celular o en el funcionamiento de las neuronas. Y, por ello, están relacionadas con enfermedades como el cáncer o el Alzheimer. ¿Que es lo que les confiere esta especificidad y diversidad de funciones? Es la pregunta que se han hecho investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) que lideran el estudio que analizamos, y cuya respuesta publica esta semana la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Para este estudio han sido grandes aliados la criomicroscopía electrónica y otras tecnologías de alta resolución estructural, pues tienen la capacidad de ofrecer imágenes de las estructuras de las HAT con detalle atómico. Combinado con un modelo computacional y el diseño de mutantes de las proteínas, han logrado entender un poco mejor su funcionamiento. Los resultados del estudio muestran que solo unos pocos residuos de esta familia de proteínas, situados en regiones muy concretas, seleccionan los aminoácidos específicos a los que se van a unir, y son, por tanto, los responsables de que desarrollen una función u otra.

La clave está en la forma

Palacin
Manuel Palacín. Créditos: IRB Barcelona

Los aminoácidos son los ladrillos básicos que permiten la vida. Salen y entran en las células para que estas puedan desarrollar actividades como el crecimiento, la división o la ejecución de funciones fisiológicas. La entrada y salida puede tener lugar gracias a compuertas en las membranas celulares y está formadas por proteínas de la familia HAT, además de otras moléculas. Los investigadores del estudio se pusieron como objetivo desvelar la estructura tridimensional de esta importante familia de proteínas.

Óscar Llorca es el jefe del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el DNA del CNIO y director del Programa de Biología Estructural del Centro. Es uno de los coautores del trabajo y respecto a las técnicas de imagen ha comentado:

“Las técnicas más tradicionales para la determinación de la estructura de proteínas como las que utilizan rayos X han tenido un éxito limitado con proteínas que están embebidas en las membranas biológicas, por lo que muchas preguntas han quedado sin resolver”.

Por otra parte, Manuel Palacín, jefe del laboratorio de Transportadores de Aminoácidos y Enfermedad del IRB Barcelona, también se manifiesta sobre las nuevas técnicas de imagen estructural utilizadas:

“La combinación de la resolución de la estructura por crio-microscopía electrónica con cálculos de dinámica molecular y estudios funcionales, supone una plataforma experimental con mucho potencial que permite desentrañar el funcionamiento de transportadores de aminoácidos. En este caso, hemos aplicado esta tecnología para la identificación de los mecanismos moleculares que hace que estas proteínas transporten unos aminoácidos y no otros”.

 

Nuevos fármacos contra el Alzheimer

En la actualidad estamos viviendo la era dorada de las estructuras tridimensionales, sobre todo gracias a las técnicas de criomicroscopía electrónica. El desarrollo de esta técnica mereció el premio Nobel de Química en 2017, que recayó por partes iguales en Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson. Los tres biofísicos recibieron el premio “por desarrollar la criomicroscopía electrónica para la determinación estructural en alta resolución de biomoléculas en solución”. Pero el conocer la estructura de una forma tan íntima está además contribuyendo a acelerar el desarrollo de nuevos compuestos y fármacos de interés en la lucha contra el cáncer y otras enfermedades humanas. Con esta técnica, los investigadores del equipo español han logrado determinar el sitio exacto donde se unen los aminoácidos que transportan, además del detalle en el que se desarrolla el reconocimiento de dicho aminoácidos. Ha descubierto el bolsillo donde las proteínas HAT transportan los aminoácidos seleccionados. También han podido ver que la sustitución de de unos residuos por otros en las posiciones concretas son la responsable del cambio en la especificidad del reconocimiento y transporte de unos aminoácidos u otros.

 

La publicación

El artículo con título Structural basis for substrate specificity of heteromeric transporters of neutral amino acids se publica esta semana en Proceedings of the Natural Academy of Science. Los once autores son miembros del CNIO y del IRB Barcelona. El trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con los grupos de Víctor Guallar, en el Barcelona Supercomputing Center (BSC) y Lucía Díaz de la empresa biotecnológica Nostrum Biodiscovery. El estudio ha sido posible gracias al programa CaixaResearch, de la Fundación “la Caixa” y a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional y la Generalitat de Catalunya.

María A. Blasco, directora del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), afirma en la página web de dicho centro: “Uno de nuestros objetivos principales es entender por qué se produce el cáncer. Estamos seguros de que solo entendiendo bien los porqués del cáncer aprenderemos a evitarlo y, si aparece, a detectarlo y combatirlo eficazmente”. Por otra parte, el objetivo del IRB Barcelona es hacer investigación de excelencia en biomedicina y mejorar la calidad de vida de las personas y, en paralelo, potenciar la formación de talento, la transferencia tecnológica y la comunicación social de la ciencia. Los 27 laboratorios y ocho plataformas tecnológicas trabajan para responder a preguntas básicas en biología y orientadas a enfermedades como el cáncer, la metástasis, el Alzheimer, la diabetes y enfermedades raras. Es un centro internacional que acoge alrededor de 400 trabajadores de más de 30 nacionalidades.

 

Eugenio Manuel Fernández Aguilar

Eugenio Manuel Fernández Aguilar

Soy físico de formación, aunque me interesan todas las disciplinas científicas. He escrito varios libros de divulgación científica y me encanta la Historia de la Ciencia.

Vídeo de la semana

Continúa leyendo