ARN, el mejor actor... secundario

El SARS-CoV-2 es un virus de ARN, como lo son las vacunas de Pfizer/BioNtech, Moderna y CureVac. Los seres humanos somos seres vivos de ADN, pero también de ARN. ¿Cómo se coordina en el mundo microscópico de la célula todo este tinglado?

Independientemente de su historia evolutiva y de cuál de los dos surgiera antes en la historia de la vida, el ácido desoxirribonucleico (ADN) no se diferencia mucho en su estructura química del ácido ribonucleico (ARN); apenas unos átomos de oxígeno, nitrógeno e hidrógeno colocados en distintos lugares. Sin embargo, si nos fijamos en su papel como transmisores de información, se parecen tan poco como un centro de computación y una servilleta de papel garabateada.

La diferencia de función existente entre moléculas tan semejantes nos muestra dos facetas interesantes de la vida y de la evolución. La primera es la imperfección de los procesos biológicos, que carecen de diseño inteligente. Esto se refleja en la primitiva forma de coordinarse y relacionarse que tienen ADN y ARN. La segunda es el reciclaje u optimización de recursos que produce con frecuencia la evolución, que lleva a dotar a dos estructuras parecidas de dos responsabilidades muy distintas.

Antes de acentuar sus diferencias funcionales, nos fijaremos en sus similitudes. El ADN y el ARN son ácidos constituidos por un cóctel muy organizado de azúcares –desoxirribosa en el ADN y ribosa en el ARN–, grupos fosfato y bases nitrogenadas. La distribución de este material para formar esas moléculas se hace de forma ordenada, ubicando las piezas en hilera, en fila. La sucesión en la colocación de las bases nitrogenadas es la que aporta toda la magia al ADN y el ARN, la que genera un mensaje. Dichas bases se conocen por sus iniciales: A, C, G, T y U. Por eso, su distribución en una larga secuencia se compara con la formación de una megapalabra, que oculta subpalabras o subfrases. Una cualquiera sería CGCTGCTCGAGCTAGCTAGATGACTAGT, que podríamos imaginar que significa ‘fabricad receptor de angiotensina’.

Una vez repasada su configuración básica, analicemos las diferencias. Si nos referimos a aspectos puramente estructurales, hay algo que distingue radicalmente estas dos moléculas, y es que la primera organiza su secuencia de manera compacta, con una doble cadena y en forma de doble hélice. Esto quiere decir, ni más ni menos, que muestra una estructura mucho más segura, protegida, robusta y resistente que la del ARN, a pesar de que ambas están constituidas del mismo cóctel. Tal contraste tiene sus consecuencias funcionales: el hecho de ser el ARN una molécula más sencilla y lábil –inestable– explica, por ejemplo, los cuidados que requiere transportar una vacuna que la incorpore, pues se degrada fácilmente por las enzimas a temperatura ambiente. Muy al contrario, el ADN puede resistir largos periodos de tiempo; en la escena de un crimen, por ejemplo.

Además, si nos fijamos en cualquier célula de nuestro cuerpo, las moléculas de ácido ribonucleico siempre son más cortas que las de ADN. Esta diferencia nos adentra en los aspectos funcionales, y es que una molécula de ARN generalmente es una copia temporal de una simple subpalabra o subfrase de un inmenso texto de ADN. Si todo este artículo equivaliese al texto recogido en el ADN de una de nuestras células, un ARN podría ser la copia de esta frase, o de esta palabra. Como adelantábamos, la disparidad en tamaño está relacionada con la diferente misión que cumplen ambas.

Otro signo distintivo son las bases nitrogenadas que las componen: cuando el ADN es copiado en ARN, donde antes había una T (timina) se coloca una U (uracilo). Pero es un detalle sin importancia, ya que la maquinaria que lee el mensaje está preparada para entender esta modificación al ejecutar la traducción del código. De igual manera que si yo escribiese sistemáticamente la palabra célolano resultaría un problema si el editor de este artículo supiese que me refiero a célula.

Cabe precisar que esta función de mensajero es una de las muchas que realiza el ARN. Hay otros tipos: ARN ribosómico, ARN de transferencia, ARN de interferencia… pero en este artículo analizamos la función más básica y esencial, la de transmitir información. Por eso, cuando no se especifique lo contrario, al escribir ARN nos estamos refiriendo al ARN mensajero (ARNm).

Una robusta torre de control se eleva sobre el aeropuerto de Zell. En ella conviven los gestores de las instalaciones, que ocupan una decena de áreas de trabajo. Un ordenador central de alta capacidad llamado Wolfgang almacena la información de todos los turnos, vuelos y suministros de cada día del año. Esa computadora central sería el ADN, y el aeropuerto, una de nuestras células. Wolfgang distribuye cada día una orden de trabajo a cada despacho de la torre de control. En las instrucciones especifica todos los vuelos que despegarán, los cambios de turno, los planes de recogida de basura, la apertura y cierre de establecimientos, la disponibilidad de puertas de embarque, etcétera. Todo lo que deberá ocurrir en el aeropuerto está escrito en esas hojas de ruta que cada departamento recibirá y ejecutará a lo largo del día. Además, Wolfgang responderá e intentará improvisar soluciones, dentro de sus limitadas posibilidades, a los imprevistos que surjan.

Los seres complejos estamos formados por miles de millones de células, que trabajan coordinadas. Para ello, todos los aeropuertos de la red tienen el mismo ordenador central, el mismo ADN único y personal. Y cada torre de control debe leer y ejecutar la parte que le corresponde para no entrar en conflicto y mantener la armonía con el resto. En resumen, el ADN es un conjunto de instrucciones custodiadas en el lugar más seguro de la célula, un orgánulo de alta seguridad llamado núcleo. La torre de control.

Durante la jornada, los controladores aéreos, como el resto de los trabajadores de Zell, leen las órdenes precisas que reciben de Wolfgang y las envían por escrito en un folio mediante un mensajero al comandante del vuelo. La información que viaja desde la torre de control a quien la debe ejecutar sería el ARN: un soporte físico que porta una copia de las instrucciones de Wolfgang. Una vez se lea el mensaje y despegue el avión, ese documento se olvidará arrugado en una papelera y pronto será reciclado, como pasa con los pedazos de ARN. Mientras, otros miles de procesos paralelos coordinados tienen lugar de forma similar siguiendo los mandatos del ordenador central.

En un aeropuerto real, el proceso de comunicación entre la torre de control y el avión ocurre mediante ondas de radio, un método mucho más rápido que el texto escrito. Esto es así porque en nuestra sociedad la organización se optimiza permanentemente en busca de la máxima eficacia y seguridad. Por el contrario, la evolución ha llegado a soluciones funcionales mediante azar y selección. Los procesos son imperfectos, pero se mantienen si no impiden la supervivencia y la reproducción. La primitiva, pero eficiente, forma de coordinarse entre el ADN y el ARN refleja la imperfección de los procesos biológicos, que resultan poco depurados porque carecen de diseño inteligente.

Lo más significativo que tienen en común el ADN y el ARN es que ambas moléculas recogen un mensaje, como lo hacen las letras alineadas en un texto. Ambas portan órdenes que se codifican en la colocación de sus componentes. Sin embargo, no es comparable la información que alberga un ordenador de un centro de inteligencia con un anuncio en el parabrisas de un coche.

Situémonos de nuevo en cualquiera de nuestras células. La muralla que la independiza del medio externo se llama membrana, y es una estructura flexible pero resistente. Dentro, millones de moléculas navegan realizando distintas funciones en un fluido viscoso llamado citoplasma. En algún lugar se halla un enorme apartado aislado por sus propias murallas, el núcleo, la torre de control del aeropuerto. En su interior, el lugar más seguro y aislado, reside el ADN. El ARN, ese calco de las instrucciones que el ADN envía a los talleres de la célula, se sintetiza en el núcleo. Allí se esculpe copiando alguna subfrase del ADN.

Después, el ácido ribonucleico abandona el núcleo y sale al citoplasma. Transporta en su secuencia instrucciones para que se fabriquen las proteínas que el ADN considera necesarias en cada momento. En el exterior del núcleo se encuentran los ejecutores de las órdenes, principalmente los ribosomas. Estos orgánulos reciben el ARN y colocan las piezas que dicta el mensaje. Saben interpretar el texto encriptado en esta molécula según un código genético. Atendiendo a esa secuencia de CGCUGCUCGAGCUAGCUAGAUGACUAGU que forma el ARN, los ribosomas unen aminoácidos, ladrillos procedentes de nuestra alimentación. En esa secuencia se encuentra codificado qué ladrillos concretos se deben usar y en qué orden deben colocarse. El resultado es una proteína, molécula ejecutora de determinadas tareas.

Analizando este proceso de forma muy distante y resumida, podemos considerar que la vida es una especie de entretenimiento que consiste en destruir las proteínas que ingerimos en la dieta para generar distintos ladrillos que se recolocan formando otras proteínas. Todo ello según el dictado del ADN, comunicado en forma de ARN.

Los seres celulares estamos gobernados por la información recogida en la secuencia de ADN; así ocurre en bacterias –y otros seres unicelulares–, hongos, plantas y animales. De forma sencilla o compleja, en nuestra molécula de ADN está escrito todo lo necesario para que la célula se enfrente a los problemas cotidianos que nos encontramos en el mundo molecular y, además, para que consiga que nos reproduzcamos. O, más bien, para que se reproduzca ella, porque lo que heredan nuestros descendientes es parte de nuestro ADN. En fin, no cabe duda de que esta molécula es la jefa de la vida.

Mucho más simples, los virus no son seres celulares. De hecho, por esta razón la mayoría de los expertos no los consideran seres vivos. Se constituyen como moléculas de ADN o ARN envueltas en proteínas. Nada que ver con la complejidad de una célula, ente sofisticado que desarrolla innumerables tareas simultáneamente en departamentos específicos. Además, en el caso de los seres pluricelulares, como hongos, plantas y animales, las células deben estar coordinadas entre sí. Muy al contrario, los virus no son más que pequeñas órdenes empaquetadas. Por ello, aunque los hay de ADN, muchos son tan simples como para estar constituidos por un efímero ARN.

Por ejemplo, el SARS-CoV-2 es un virus de ARN, al igual que lo son las primeras vacunas que se fabricaron contra él. Por tanto, lo primero que podemos decir de ellos es que, cada uno a su manera, virus y vacunas, son recaderos. Retomando la metáfora del aeropuerto, el éxito de un virus consiste en ser como una de esas hojas de papel que transportan pequeños mensajes, pero en su caso no proceden de la torre de control, pues llegan del exterior.

Cada partícula de SARS-CoV-2 consta de un ARN arropado por algunas otras moléculas como armadura. En nuestro aeropuerto, el coronavirus sería un folio metido en una maleta roja. En una infección, el virus accede a una de nuestras células, se deshace del armazón que lo protege y libera su ARN para que sea leído por las factorías de la célula afectada. Los operarios del aeropuerto toman el folio como una orden, incapaces de distinguirlo de los mensajes de la torre de control. Las breves instrucciones que porta indican que deben seguirse una serie de pasos para copiar masivamente el texto e introducirlo en otras tantas maletas rojas, que saldrán en distintos vuelos hacia otros destinos. En ese proceso desbocado, el aeropuerto queda desorganizado e inutilizado para siempre. De manera análoga, nuestras células mueren sobreexplotadas y confundidas por el virus, cuyas copias se dispersan preparadas para seguir infectando.

Una vacuna de ARN es también una hoja escrita que llega al aeropuerto en una mochila, pero con una finalidad completamente distinta. En sus instrucciones se pide al personal que invierta unos breves instantes en fabricar unas cuantas asas de maleta roja. En este caso, la hoja escrita que llega en la maleta no exige ser reproducida, por lo que el mensaje no se propaga. Los nuevos asideros circulan por el aeropuerto hasta que son detectados. La inesperada presencia es comunicada a los encargados de seguridad y a la Interpol, para que no permitan que ninguna maleta que porte un elemento parecido acceda a molestar y gastar recursos a ningún otro aeropuerto.

Lo fascinante de una vacuna de ARN es que los productos a los que da lugar, las asas rojas, no son realmente dañinos. Se consideran estorbos para el funcionamiento del aeropuerto, catalogados como extraños. Al clasificar los asideros como elementos a vigilar, realmente se está entrenando a los cuerpos de seguridad a vigilar las maletas rojas, que son las realmente dañinas. Se anticipan a un enorme problema en potencia de forma sencilla y discreta. El gran éxito de un fármaco de estas características consiste en ser un mensaje que debe ejecutarse, pero que no requiere ser copiado ni propagado. Con sintetizar unos cuantos ejemplares de asas de maleta roja es suficiente para alertar al sistema inmunitario, que será quien realmente haga el trabajo subsiguiente.

Los virus y las vacunas de ARN utilizan estrategias parecidas: ambos explotan la tendencia natural de la célula a ejecutar, a traducir, todo texto de ARN que ingresa en su interior. Pero lo hacen con finalidades opuestas. Los virus entregan un ARN con unas cuantas subpalabras, un mensaje que al ser leído produce todo lo necesario para su propagación: copias del propio mensaje, del propio ácido ribonucleico, y de las proteínas que lo protegen en su viaje. Es decir, albergan la información mínima necesaria para su reproducción y liberación fuera de la célula, donde continúan su progresión.

Sin embargo, el texto de una vacuna de ARN es solamente una idea, un plan para sintetizar una proteína semejante a alguna del virus. Nada más. Una vez producida, se exhibe en la membrana de la célula, que resulta equivalente a la oficina de objetos perdidos. El sistema inmunitario detectará ese objeto extraño y se entrenará para darle tratamiento de enemigo. Así, quedará definitivamente preparado para localizar una infección futura de un virus que ingrese luciendo algo semejante a esa proteína. Con una vacuna lo que ganamos es tiempo para que nuestro sistema inmunitario prepare su arsenal.

Es fascinante el ingenio que hay detrás de la estrategia de introducir ARN en células ajenas y aprovecharse de que lo gestionen como propio. A este comportamiento, los virus llegan por azar y los científicos tras muchas décadas de acumular conocimiento. En ambos casos, se saca provecho a la simpleza y conservación de algunos procesos biológicos.

Mientras el ARN propio, el vírico o el de la vacuna dispersan pequeños mensajes en el citoplasma de la célula –el equivalente a las pistas y terminales del aeropuerto–, el ADN permanece ajeno a todo este proceso. Él sigue administrando sus órdenes desde la segura distancia de la torre de control, el núcleo. Las minucias que ocurren en distintas partes de las instalaciones no distraen la atención de quien tiene que tomar decisiones de largo recorrido. En ese sentido, es importante recordar que el ARN mensajero realiza un viaje de ida sin billete de vuelta: una de estas moléculas maravillosas nunca vuelve al núcleo, que es una fortaleza.

El campo de conocimiento de los virus no es pequeño ni simple. Aunque no sea el caso del SARS-CoV-2, sí existen otros que poseen la capacidad de encontrarse con el ADN del núcleo. Por ejemplo, los retrovirus –como el de inmunodeficiencia humana (VIH)– toman su nombre de la capacidad de transformar su ARN en ADN, o sea, de retrotranscribir. En su ácido ribonucleico se encuentran las instrucciones para, cuando infectan una célula, sintetizar una maquinaría específica, la enzima transcriptasa inversa (TI). Una vez producida, la TI produce una molécula de ADN utilizando como molde el ARN vírico. Es el mundo al revés. Y el ADN sí posee salvoconductos para entrar en la torre de control. Además, este invasor tiene la capacidad de integrarse en la molécula de ADN del hospedador. De esta manera, el mensaje de ciertos virus puede acabar incorporándose a la información del ordenador central.

Eso tiene dos potenciales consecuencias. La primera es que al integrarse el mensaje del virus en el ADN de la célula infectada puede producir una interrupción o alteración del texto original. De igual modo que si pegamos la frase “hay que comprar leche” sobre este artículo, el párrafo podría perder el sentido. Además, la incorporación garantiza la pervivencia del virus en letargo; así, en determinadas circunstancias, ese texto puede ser leído reactivando el virus. Tal es el caso, por ejemplo, del agente patógeno de la varicela-zóster, que generalmente nos agrede en la infancia. Lejos de desaparecer, se integra en determinadas células nerviosas y puede reaparecer en el futuro como la incómoda culebrilla.

Este viaje hacia el núcleo es inusual. No puede hacerlo cualquier molécula de ARN presente en el citoplasma de la célula, ni siquiera en presencia de una TI. Afortunadamente, son necesarias determinadas señales en la secuencia del ácido ribonucleico para que la retrotranscripción ocurra. Aun así, nuestro genoma revela que su historia ha estado plagada de numerosos fenómenos de inserción de material vírico, que, sin duda, han jugado un papel importante en la evolución.

Las vacunas de ARN no tienen la capacidad de convertirse en ADN ni migrar al núcleo. Cabe aclarar que su limitación es más bien la contraria: su corta vida y difícil viaje hasta la célula. De hecho, el ácido ribonucleico es una molécula tan lábil que uno de los mayores retos en su aplicación terapéutica ha sido crear el envase esférico de nanopartículas que la protegen. Aparte de la elaboración del envase, también es necesaria la síntesis del mensaje específico que se quiere transmitir en la vacuna. Sin embargo, la producción de ARN es un procedimiento menos complejo que los clásicos métodos de obtención de vacunas. Reparemos en la diferencia principal entre las vacunas de ácido ribonucleico y las clásicas: en lugar de crear un virus atenuado o una proteína concreta, con las primeras simplemente le damos los planos de ejecución del proceso al cuerpo. Es tan distinto como fabricar un mueble comparado con fotocopiar las instrucciones.

Sin duda, las circunstancias desafortunadas de esta pandemia, que han llevado al desarrollo urgente de vacunas de ARN por primera vez en la historia, pueden suponer un cambio revolucionario para muchas enfermedades. Esta molécula habría así recibido el espaldarazo definitivo para aplicarse en otras terapias en las que se lleva estudiando décadas. Por ejemplo, frente a enfermedades como el cáncer. De forma similar a las vacunas, se podrán diseñar moléculas de ARN que indiquen a la célula cómo sintetizar proteínas características de las células cancerosas. Así, se entrenaría al sistema inmunitario para ofrecer a dichas células la misma respuesta que le daría a una bacteria o a un virus. Con esta estrategia, se generaría una herramienta específica contra las células tumorales que no afectaría a las sanas, distinción que no permiten tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia.

Probablemente, a partir de ahora muchas de las futuras vacunas también emplearán la ingeniosa fórmula de enviar un mensajero. De hecho, ya se están ensayando distintos modelos para combatir algunas enfermedades infecciosas, como el sida y la gripe, así como contra ciertos tipos de cáncer, caso del pulmonar y el melanoma. Es importante aclarar que la situación con las vacunas y la potencial terapia contra tumores es particular. En estos casos, la solución al problema no la proporciona el ARN directamente, sino de forma indirecta, al impulsar un entrenamiento del sistema inmunitario. Una o dos inyecciones de ARN con las instrucciones para sintetizar una proteína activan la auténtica factoría defensiva: la producción de anticuerpos y de células específicas contra ella. El ARN, cuya existencia es efímera, simplemente da lugar a una proteína que desencadena la escalada de la respuesta inmunitaria.

Contra otras enfermedades también se estudia desarrollar estratagemas basadas en el ARN. Por ejemplo, se pueden sintetizar secuencias complementarias a aquellas que se pretende desactivar. Una variante del ARN, el ARN de interferencia (ARNi), puede ser diseñado para que se enlace con perfección especular al ARN de un virus concreto, lo que impide que este sea leído. O bien, para que neutralice moléculas de ácido ribonucleico propias que sintetizan proteínas dañinas, como ocurre en algunas enfermedades raras, genéticas o degenerativas. De esa manera, un ARN terapéutico podría bloquear una función no deseada o, a la inversa, promover la producción de las proteínas necesarias en una célula que carece de ellas. Este tipo de terapias basadas en ácido ribonucleico se encuentran ya en fase de pruebas para combatir la fibrosis quística, ciertas afecciones cardiacas o enfermedades raras.

Es importante tener presente que frente a dolencias cuya terapia no está mediada por el sistema inmunitario, que tiene memoria, el ARN podrá necesitar ser administrado en sucesivas dosis. Asimismo, estos casos entrañan otras dificultades que tampoco presentan las vacunas, como el reto de enviar específicamente las moléculas de ARN a las células que lo necesitan. Gran parte de la investigación presente pasa por lograr remitir el mensaje que requieren las células del corazón a este órgano, y a ningún otro sitio. Algo que, a pesar de la inimaginable dificultad, cada vez parece más viable.

La vida nació hace unos 4000 millones de años, cuando una molécula atrapada entre membranas empezó a ser capaz de gestionar su entorno y sacar copias antes de colapsar y desaparecer. Esa molécula tenía la facultad de portar órdenes en una secuencia que albergaba un código. Muchos expertos piensan que antes que nada se desarrollaron moléculas similares al ARN, que tiempo después dieron lugar a variantes como el ADN. Quizá todo comenzó con un mensaje más sencillo y lábil antes de surgir la sutil complejidad del ácido desoxirribonucleico, o tal vez fue de otra manera. Lo que resulta indudable es que estas grandes moléculas, cada una a su modo, representan lo más fascinante de la vida, la capacidad de albergar mensajes para manejar la materia, lo cual supone mantener la impetuosa carrera de relevos de los seres vivos.

Miguel Pita es investigador y profesor de Genética en la Universidad Autónoma de Madrid. Autor de Un día en la vida de un virus (Ed. Periférica).