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Científicos españoles resucitan proteínas de hace 2.300 millones de años para tratar enfermedades

Los ancestros de las tijeras genéticas CRISPR podrían abrir nuevas vías en materia de manipulación de ADN y tratamiento de enfermedades como el cáncer.

El acrónimo CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) hace referencia a las secuencias reiteradas presentes en el ADN de bacterias y arqueas. Entre las repeticiones albergan fragmentos de material genético de virus que infectaron a sus ancestros, lo que les permite reconocer una infección que vuelve a darse y defenderse cortando el ADN de los invasores usando proteínas Cas asociadas con estas repeticiones. Todo un mecanismo de defensa antiviral. En la actualidad, la tecnología CRISPR-Cas permite cortar y pegar fragmentos de material genético en cualquier célula, de modo que pueda utilizarse para editar el ADN.
Ahora, un grupo de internacional de investigadores liderado por equipos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, la Universidad de Alicante, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el Hospital Ramón y Cajal-IRYCIS y otras instituciones nacionales e internacionales, ha reconstruido, por primera vez, el sistema CRISPR-Cas que data de hace 2.600 millones de años. Sus hallazgos implican que los sistemas revividos son funcionales y más adaptables que las iteraciones anteriores.


Buscando nuevos sistemas en el pasado


Para el nuevo estudio, los investigadores se propusieron trazar la evolución de CRISPR en microorganismos. Para hacerlo, utilizaron una técnica llamada reconstrucción de secuencias ancestrales, donde se utilizan algoritmos especialmente diseñados para analizar y comparar los genomas de los organismos vivos y determinar cómo se habrían visto los genomas de sus ancestros comunes: un viaje en el tiempo realizado mediante técnicas de bioinformática.

A partir de esto, el equipo identificó y sintetizó enzimas Cas que probablemente habrían sido utilizadas por microorganismos antiguos, que datan de hace entre 37 millones y 2.600 millones de años. Las pruebas en células humanas confirmaron que estas enzimas ancestrales todavía eran funcionales en la edición de genes.
Antonio Reifs (CIC nanoGUNE)

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Los resultados sugieren que los sistemas revitalizados no solo funcionan, sino que son más versátiles que las versiones actuales y podrían tener aplicaciones revolucionarias, abriendo “nuevas vías para la edición de genes”, según exponen los autores en su estudio recogido en la revista Nature Microbiology.
“Lo sorprendente es que podemos revitalizar las proteínas Cas que deben haber existido hace miles de millones de años y descubrir que ya tenían la capacidad de operar como herramientas de edición de genes; ahora lo hemos confirmado editando con éxito genes en células humanas”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) y CIBERER, y responsable del equipo.

Al parecer, el sistema CRISPR-Cas se ha vuelto cada vez más complicado con el tiempo, lo que indica su naturaleza adaptativa; pues ha estado respondiendo gradualmente a las nuevas amenazas de virus que se han cernido sobre las bacterias a lo largo de la evolución.
“Los sistemas actuales son muy complejos y están adaptados para funcionar dentro de una bacteria”, dijo Raúl Pérez-Jiménez, investigador principal del estudio. “Cuando el sistema se usa fuera de este ambiente, por ejemplo en células humanas, es rechazado por el sistema inmunológico y además existen ciertas restricciones moleculares que limitan su uso. Curiosamente, en los sistemas ancestrales desaparecen algunas de estas restricciones, lo que dota a estos sistemas de una mayor versatilidad para nuevas aplicaciones”.

Este logro científico puede poner a disposición herramientas de edición de genes con propiedades diferentes a las actuales, y mucho más flexibles, lo que abre nuevas vías en la manipulación del ADN y el tratamiento de enfermedades como como ELA, cáncer y diabetes, o incluso en herramientas de diagnóstico de enfermedades”, concluye Ylenia Jabalera, investigadora del proyecto.
Referencia: Borja Alonso-Lerma et al, Evolution of CRISPR-associated endonucleases as inferred from resurrected proteins, Nature Microbiology (2023). DOI: 10.1038/s41564-022-01265-y

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