Manuel Perucho: "El cáncer es algo que todos tenemos latente"


¿Se imaginan a una de las máximas autoridades mundiales en oncogenes, los causantes del cáncer, fumando Bisonte, aquellos terribles cigarrillos sin filtro? Manuel Perucho acostumbraba a hacerlo y, cuando se fue a Alemania al Instituto Max Planck de Genética Molecular, se liaba los pitillos él mismo porque el tabaco estaba demasiado caro. Muchos años después, en Estados Unidos, un hijo asmático lograría que dejara de fumar, costumbre políticamente incorrecta dada su profesión. Entre cigarro y cigarro, una vida apasionante de investigación libre y el descubrimiento de algunos de los desconocidos mecanismos que producen esa avería genética que es el cáncer.

-¿Por qué surgen las mutaciones que originan el cáncer?
-A veces comparo este fenómeno con el yin y el yang. En las células se da un equilibrio entre el oncogén y el antioncogén, o gen supresor. Las mutaciones tienen dos orígenes distintos y contrapuestos: las inducidas por los agentes carcinogénicos del ambiente, como los pitillos, y las que ocurren por errores espontáneos de este proceso tan complejo que es la replicación del genoma. Cada célula tiene su genoma, los cromosomas; en total, tres mil millones de pares de bases. Al dividirse la célula, se produce la replicación de todos ellos. De forma inevitable, durante el proceso se dan errores, tanto en la replicación como, sobre todo, en la reparación. La célula tiene un sistema muy complicado para repararlos, a través de proteínas. Pero si los genes que codifican las proteínas de reparación se estropean por una mutación, éstas no funcionan y las mutaciones espontáneas se acumulan. En resumen, el fenotipo mutador es la nueva ruta para el cáncer, que nosotros descubrimos de forma insospechada.

-¿Podemos decir que llevamos el cáncer dentro pero que sólo se activa potencialmente?
-Sí, es lo que llaman el enemigo interior. La propia fecundación es un crecimiento celular desmesurado: desde el zigoto hasta el nacimiento se produce el desarrollo embrionario, y durante él somos capaces de producir una proliferación celular muy notable pero controlada, como un caballo acelerado al que tenemos bien cogido de las riendas. De la misma forma, las mutaciones somáticas pueden acabar con el gen supresor, activando el crecimiento celular desmesurado; podemos decir en ese caso que el caballo se desboca. El cáncer es algo que todos tenemos latente.

-Pero en unos individuos se manifiesta y en otros, no.
-Influyen los factores ambientales, aleatorios e imprevisibles, y los endógenos, que son hereditarios. Se trata de una predisposición de ciertos individuos pertenecientes a familias en las cuales el cáncer se transmite de generación en generación. El fenotipo mutador es típico de un síndrome hereditario muy común en el cáncer de colon, porque estos individuos ya tienen inactivado por mutación uno de los genes reparadores del ADN, uno de los alelos que se transmite en la línea germinal. Es como si tienes rota una de las dos columnas de la doble hélice del ADN. Por eso el cáncer suele manifestarse antes -hacia los 30 años de edad- en los casos hereditarios y más tarde en los no hereditarios, porque tiene que inactivar los dos alelos.

-¿Se pueden reparar estas averías genéticas?
-En 10 o 20 años ése será el campo más candente de investigación, porque ya se habrán conocido todos los oncogenes y antioncogenes, y se investigarán las susceptibilidades y resistencias relativas al desarrollo neoplásico, dependiendo de las diferencias genéticas de la población. La farmacogenómica puede originar aplicaciones basadas en las diferencias sutiles en la potencia reparadora de las enzimas de cada individuo. No todos tenemos la misma capacidad de reparación celular. Hay genes modificadores que, según el contexto genético, hacen posible que fumadores empedernidos no desarrollen cáncer de pulmón porque tengan más potencial de procesamiento o destrucción de los agentes externos. En ello influye no sólo la actividad de un gen sino de varios, y por eso nos cuesta entenderlo.

-¿Sería correcto decir que todas, o prácticamente todas, las enfermedades tienen origen genético?
-A medida que desarrollamos la investigación, conocemos mayor proporción relativa del componente hereditario en el cáncer y las enfermedades, y menor proporción del componente no hereditario. Eso no quiere decir que todo sea hereditario, ni mucho menos. Antes, sólo sabíamos de un 4 por 100 de los casos de cáncer de colon que tuviera un carácter hereditario, pero a medida que vamos sabiendo más, aumenta esta proporción. Son casos muy simples en los que se aprecia con claridad el fenotipo mutador. Sin embargo, hay otros casos menos claros, en los que no se pueden aplicar las Leyes de Mendel pero sí se ve una influencia más sutil y débil que afecta a algunas familias. En el fondo, el cáncer es una enfermedad hereditaria, porque es una enfermedad de los genes, pero no en el concepto de Mendel de transmisión de generación en generación, sino en la dependencia de las mutaciones que ocurren en los genes.

-¿Utilizaremos fármacos personalizados?
-En efecto, serán fármacos de diseño. Debido a las diferencias sutiles entre distintos individuos, podemos imaginar fármacos con una especificidad determinada para cada tipo de población. Basándonos en el conocimiento que existirá sobre los mecanismos concretos de acción de las proteínas en ciertos individuos, se podrá diseñar un fármaco que interactúe de manera muy eficiente con esa proteína. Estamos hablando de un plazo de muchos años, todavía es un poco ciencia-ficción. Entrarán en juego las consideraciones de las compañías farmacéuticas en cuanto a rentabilidad. Si un polimorfismo sólo afecta al 1 por 100 de la población, no habrá fármacos; si afecta a un porcentaje más significativo, lo fabricarán. Todas estas posibilidades han quedado abiertas por la investigación del genoma humano.

-¿Somos un organismo genéticamente complicado?
-Tenemos aproximadamente los mismos genes que el gusano Caenorhabditis elegans, un organismo muy simple; la diferencia está en la manera en que se organiza la expresión de estos genes. La regulación del genoma hace que nosotros, con el mismo número de genes que un animal, seamos humanos y ellos sean ratones o gusanos, viles gusanos.

-¿Por qué las compañías farmacéuticas han liderado el proyecto Genoma Humano?
-Es un ejemplo de cómo funcionan las cosas en Estados Unidos, el país capitalista por antonomasia. El Gobierno tiene la iniciativa de realizar el proyecto Genoma Humano porque es importante y beneficioso para el conocimiento básico, pero llegan las compañías farmacéuticas y dicen: "nosotros lo hacemos más deprisa". Los motivos que tienen es que creen que eso les va a traer beneficios sobre patentes de genes.

-El genoma ya está secuenciado. ¿Y ahora, qué?
-Jim Watson, codescubridor del ADN, ha dicho que secuenciarlos era fácil, que lo difícil es interpretarlo, en eso tardaremos cien años.

-¿Qué haría falta para poder realizar esa interpretación?
-Entender cómo una información digital donde sólo unos 30.000 o 50.000 genes tienen poder codificante -una proporción muy pequeña respecto a los 3.000 millones de pares de bases- acaba dando lugar a un bebé humano o a un gusano; cómo se pasa del mundo unidimensional de la información digital genética al mundo tridimensional del hombre, la mosca o el ratón. En la información está todo, no hay más, pero debemos entender los mecanismos que ya están en el huevo infecundado y que conducen al nacimiento, al organismo completo.

-¿Ahí entra la proteómica?
-Sí, porque estudia la interacción en cascada de las proteínas en el mundo tridimensional de la célula, pero eso no es suficiente. Es utópico pensar que con la secuencia del genoma ya está todo hecho, y la proteómica tampoco será la culminación. Son modas. El gran reto es conocer cómo pasamos de la información lineal a la tridimensional. Un ejemplo de lo que hemos avanzado lo constituyen los genes homeóticos. En la mosca Drosophila conocemos hoy un cluster de genes homeóticos que se correlacionan exactamente con su cuerpo: uno es la cabeza, otro es el abdomen... ¿Cómo es posible tanta exactitud? Me abruma.

-¿Se ha planteado trabajar en una empresa farmacéutica?
-No, porque considero que la investigación es pura libertad, y entrar en una compañía farmacéutica significa estar encorsetado en producir tantos o cuantos fármacos potenciales cada año. Me aterra.


José Ángel Martos

 

Esta entrevista fue publicada en febrero de 2001, en el número 237 de MUY Interesante.

Etiquetas: cáncer

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